Pulmonary hypertension in congenital heart disease

Pulmonary hypertension in congenital heart disease

Definition of pulmonary hypertension
ภาวะ pulmonary artery hypertension (PAH) เป็นภาวะที่มีความดันของหลอดเลือดแดงในปอดที่สูงกว่า
ปกติ ซึ่งอาจเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงในระบบไหลเวียนเลือดในปอดทั้งในระดับ 1.) intravascular (เช่นมี
thrombus) 2.) endothelium โดยมี endothelial dysfunction และ 3.) smooth muscle cell ซึ่งมี
muscular hypertrophy/constriction/proliferation ซึ่งทำให้เกิด right ventricular failure และนำไปสู่ left
ventricular failure หรืออาการของ low cardiac output ได้ การดำเนินโรคของผู้ป่วย PAH แต่ละประเภท
นั้นแตกต่างกันอย่างชัดเจน เมื่อเปรียบเทียบอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยพบว่า PAH จาก congenital
heart disease (CHD) มีอัตรารอดชีวิตที่สูงที่สุด (median survival 5-10 ปี) เมื่อเทียบกับ idiopathic
pulmonary hypertension (IPAH) ซึ่งมี median survival เพียง 2.8 ปี ทั้งนี้อาจเนื่องมาจากการที่ right
ventricle ในผู้ป่วย CHD ได้รับการปรับตัวอย่างช้าๆ ต่อ pulmonary artery pressure ซึ่งเป็น after load
โดยมี hypertrophy เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง แต่ใน IPAH ภาวะ PAH ที่เกิดขึ้นภายหลังทำให้ระยะเวลาที่
right ventricle จะปรับตัวมีน้อยกว่าจึงเกิด failure ได้ง่าย ใน CHD นั้นผู้ป่วยสามารถมี right to left shunt
ร่วมด้วยตั้งแต่อาการยังน้อยจึงทำให้สามารถ decompress pressure load ในช่วง systole จากปอดอยู่
ตลอดเวลาและ maintain cardiac output ได้(1-4)
th(5)
จากการประชุม 4 World symposium on pulmonary hypertension ที่ เมือง Dana Point ประเทศ
สหรัฐอเมริกา เมื่อต้นปี ค.ศ. 2008 ได้มีการปรับเปลี่ยนการให้การวินิจฉัยของ PAH โดยใช้ค่า ของ mean
pulmonary artery pressure (mPAP) และ ค่า pulmonary vascular resistance (PVR) แบ่งเป็น upper limit
ของค่าปกติ borderline และ manifest pulmonary hypertension (แสดงว่ามีอาการทางคลินิกแล้ว) ตามตาราง
ที่ 1

ตารางที่ 1 การวินิจฉัยภาวะ PAH โดยใช้ค่า ของ mean pulmonary artery pressure (mPAP) และ ค่า
pulmonary vascular resistance (PVR) แบ่งเป็น upper limit ของค่าปกติ borderline และ manifest
pulmonary hypertension (แสดงว่ามีอาการทางคลินิกแล้ว(6-8)

mPAP (mmHG)

PVR
(unit.m2)

PVR
(dynesec5)

Upper limit

20

2

160

Borderline

21-24

2-3

160-240

Manifest PAH

.25

>3

>240

แผ่นแปะติดฝ่าเท้า

โดยในทางปฏิบัติเราใช้การวัดค่า tricuspid velocity jet หน่วยเป็น meter/sec (m/sec) จาก
echocardiography ซึ่งพบว่าค่าที่มากกว่า 2.8 m/sec มีความสัมพันธ์ใกล้กับ mPAP ที่ 24.1 mmHG
(ตารางที่ 2) การที่ใช้ค่า tricuspid velocity jet เนื่องจากแต่ละสถาบันอาจใช้ค่า right atrial pressure ที่
แตกต่างกัน
ตารางที่ 2 ค่า tricuspid velocity jet เมื่อเทียบกับ Tricuspid instantaneous peak gradient (TIPG) มี
หน่วยเป็น meter/sec (m/sec) และค่าความดันที่คำนวณได้คือ pulmonary artery systolic pressure (PASP)
และ mean pulmonary artery pressure (mPAP) หน่วยเป็น mmHG ทั้งหมด(6-8)

Cut off
(m/sec)

TIPG
(mmHG)

PASP
(RA=5)

mPAP
(mmHG)

>2.5

25

30

. 20.3

>3

36

41

27

>2.8

31

36

24.1

Factors involve natural (or modified) history of pulmonary hypertension in
congenital heart disease
เราสามารถแบ่งปัจจัยที่มีผลการแสองออกของผู้ป่วย CHD เป็น 2 ประเภทได้แก่

1. ปัจจัยพื้นฐานเดิมที่เชื่อกันทั่วไป

1.1) ปริมาณของ left to right shunt หรือ ratio ของ pulmonary blood flow ต่อ systemic blood
flow (Qp: Qs) ซึ่งรวมถึง pulmonary vascular resistance หรือ (ที่เรียกบ่อยๆว่า bed) โดยมี
ปัจจัยที่อื่นๆที่เกี่ยวข้องเช่น อายุ ขนาดของรูรั่ว compliance ของ ventricle ขนาดของ pulmonary
artery(9-12)
1.2) lung injury จากการ on bypass การผ่าตัดที่ผ่านมา อาจทำให้เกิด pulmonary
hypertensive crisis เป็นไปได้ว่าผลกระทบนี้จะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ pulmonary
vascular bed เลยช่วง post operative period เช่นมีผู้ป่วยหลายที่ได้รับ การปิดรูรั่วแล้วแต่กลับ
มีค่า pulmonary artery pressure และ ค่า pulmonary vascular resistance เพิ่มขึ้นอย่างช้าๆ จนมี
อาการเต็มที่ โดยเฉพาะใน adult congenital heart disease และต้องกลับมารักษาใหม่
1.3) ผู้ป่วยที่มี left sided heart lesion หรือ pulmonary vein obstruction หรือมีความผิดปกติ
ของ systolic/diastolic function ร่วมด้วย
1.4) ความผิดปกติในการสร้าง precursor ของ endogenous nitric oxide (eNO) เช่น L-
arginine, การเพิ่มขึ้นของระดับความเข้มข้นของ endogeneous inhibitor (dimethyl arginine)
อย่างไม่สมดุล, การเพิ่มสูงขึ้นของระดับ circulating endothelin เช่นแบบเดียว persistent
pulmonary hypertension in neonate (PPHN)

2. ปัจจัยอื่นที่เริ่มพบว่าน่าจะมีส่วนสำคัญ

2.1) ชนิด ของ left to right shunt : pretricuspid (Atrial septal defect:ASD) เทียบกับ post
tricuspid (Ventricular septal defect : VSD และ patent ductus arteriosus:PDA) โดยพบว่า
กลุ่มที่เป็น post tricuspid shunt เช่น VSD มี pulmonary hypertension เกิดเร็วเพราะเกิดจาก
shunt ระดับ left ventricle ที่มีความดันที่ systemic อยู่แล้ว ทำให้มี concentric ventricular
hypertrophy (จากการที่มี pressure load ทั้ง 2 ventricle) กลุ่มนี้จะเกิด oxygen saturation ที่
ต่ำได้ตั้งแต่อายุน้อยๆ เช่น O2 sat 88%-92% ทำให้มีภาวะ hypoxia และ เกิด fibrosis ได้มากจึง
ทำให้มี RV failure ได้ง่าย (ภาพที่ 1 และ2) โดยพบว่าผู้ป่วย Eisenmenger ที่มี survival แย่
ที่สุดคือจาก Truncus arteriosus และ PDA ส่วนกลุ่ม ASD(12) จะเกิดการเปลี่ยนแปลงอย่างช้าๆ
เนื่องจาก left to right shunt ผ่าน atrial level ในส่วนที่มี ความดันต่ำกว่าและมี volume load ต่อ
right ventricle อย่างเดียว จึงเกิด eccentric hypertrophy จึงคล้าย IPAH (13)

ภาพที่ 1.1 และ1.2
ภาพที่ 1.1 แสดง pathophysiology ชนิด ของ left to right shunt : pretricuspid (Atrial septal
defect : ASD) เทียบกับ post tricuspid (Ventricular septal defect : VSD และ patent
ductus arteriosus : PDA) โดยกลุ่มที่เป็น ASD มี eccentric hypertrophy ภาพที่ 1.2 ส่วนกลุ่ม
ที่เป็น VSD มี RV fibrosis มากกว่าเพราะ มี hypoxia ร่วมด้วยมาก่อน และ RV จะมี ลักษณะ
concentric hypertrophy (ASD ; atrial defect, VSD : ventricular septal defect, PA:
pulmonary pressure, RVH: right ventricular hypertrophy, PAP : pulmonary artery
pressure, RV: right ventricle)(13)
ASDNormal PARVH expose to normal PAPremodelingPA
Incomplete
(eccentric Hypertrophy)
Late hypoxiaVSDhigh PAPRV fibrosisEarly hypoxiaRV survive at 40-50

2.2) ภาวะพันธุกรรมพื้นฐาน เช่น BMPR-2, ALT, HIT ซึ่งอาจเกี่ยวกับ idiopathic pulmonary
hypertension เช่นใน adult ASD ที่มีรูขนาดเล็ก (15-20 mm) แต่มี severe pulmonary
hypertension โดยอาจเกิดจากการวัด stretched foramen ovale มากกกว่า septal defect จริง
ก็ได้ ทำให้การวินิจฉัยผิดพลาดและถ้าผู้ป่วยได้รับการปิดรูรั่วแล้วก็อาจยังเกิด pulmonary
hypertension ที่แย่ลงเพราะไม่มี decompression channel ผ่านรูรั่วนี้อีกต่อไป
สำหรับความสำคัญในทางคลินิกนั้น การประชุม 4th World symposium on pulmonary hypertension ได้
เสนอให้มีการ แบ่งหมวดหมู่ของ pulmonary hypertensionใน CHD ดังนี้(5)
ASD (eccentric) & VSD ( concentric)
Cantor WJ : Survival in Eisenmenger : RVH
index Am J Cardiol 1999IPAHRV prepare to support
systemic BP

• 1.1 Pretricuspid shunts
– 1.1.1 ASD
• 1.1.1.1 Ostium secundum
• 1.1.1.2 Sinus venosus
• 1.1.1.3 Ostium primum

1.1.2 Total anomalous pulmonary venous return

• 1.2 Posttricuspid shunt
– 1.2.1 VSD
– 1.2.2 PDA
– 1.2.3 Complex : Atrioventricular septal defect (AVSD), truncus arteriosus

• 1.3 Unilateral shunt
– 1.3.1 following surgical shunt
– 1.3.2 congenital origin of one pulmonary artery from aorta

• 1.4 Combination of above
• 2. Hemodynamic (Qp:Qs)
– 2.1.1 Restrictive (pressure gradient)
– 2.1.2 Non-restrictive

• 3. Direction of shunt
– 3.1 Predominant systemic to pulmonary shunt
– 3.2 Predominant pulmonary shunt to systemic
– 3.2 bidirectional shunt

• 4.Other associated lesion
• 5. Repair
– 5.1 unoperated
– 5.2 Palliative
– 5.3 Repair
– 5.4 Residual shunt

• 6. IPAH like physiology
– 6.1 Small lesion hemodynamic not related to PAH
– 6.2 Small residual lesion after surgical repair
– 6.3 PAH after successful corrective surgery

• PAH left sided heart lesion
– 1.1 PAH with PCWP < 12 mmHG after successful corrective surgery
– 1.2 PAH with transpulmonary gradient > 25 mmHg or
– pulmonary diastolic pressure – PCWP > 10 mmHg or PVR > 3 unitm2

• Partial or total cavopulmonary anastomosis with abnormal PA pressure or PVR causing
failure of the circulation

Classification of pulmonary hypertension
ในปี ค.ศ. 2008 การแบ่งชนิดของ pulmonary hypertensionโดยพิจารณาจาก clinical evolution
และ histopathology(5)
ภาพที่ 2 World
symposium on pulmonary hypertension) (PAH : pulmonary artery hypertension, CTD :
connective tissue disease, PPHN : persistent pulmonary hypertension in neonate, PVOD :
pulmonary veno-occlusive disease)
และการตอบสนองต่อการรักษาโดยจัดให้ systemic left to right shunt อยู่
ใน Class I : Pulmonary arterial hypertension โดยเพิ่ม definition ของ Class II : Left heart
disease อย่างชัดเจนโดยแบ่งออกเป็น systolic หรือ diastolic ventricular dysfunction หรือ
valvular heart disease (ซึ่งอาจนำมาใช้กับ obstructed pulmonary vein ได้) และ Other
congenital heart disease เช่นผู้ป่วย single ventricle ที่ได้รับการทำผ่าตัด Fontan อยู่ใน Class V
: Miscellaneous การจัดแบ่งแบบใหม่นี้ช่วยให้สามารถนำวิธีการรักษาโรค PAH ที่มีประสิทธิผลนี้ ไป
ใช้ในการรักษาโรค pulmonary hypertension แบบอื่น ๆ ทั้งในผู้ใหญ่และเด็ก
WHO classification of pulmonary hypertension : Purposed change, (จาก 4th(5)
WHO classification of pulmonaryhypertensionPurposedchange : Dana Point 2008
Basedon clinicalevolution, histopathology, and responseto therapy1. Pulmonary arterial hypertension•Idiopathic PAH•Heritable :
•Drugs and toxin induced
•Associated with
–CTD–HIV–portal hypertension–systemic to pulmonary artery shunt
–Schitosomiasis
–Chronic hemolytic anemia•PPHN•1.Pulmoanary venoocclusive disease
(PVOD) and pulmonary capillary
hemangiomatosis (PCH)
2. PH due to left heart disease•Systolic dysfunction•Diastolic dysfunction•Valvular disease3. PH due to lung disease and or
hypoxemia•COPD•Interstitial lung diseases•Sleep-disordered breathing•Chronic exposure to high altitude•Developement abnormalities4. Chronic thromboembolic pulmonary
hypertension5. Miscellaneous•Hematologic disorders : myeloproliferative
disorder, splenectomy•Systemic disorders : Vasculitis,
scleroderma, pulmonary Langerharns cell
histocystosis, LAM, Neurofibromatosis•Metabolic disorder : GSD, Gaucher, thyroid
disease•Congenital heart disease other than left to
right shunt•Others: Tumoral obstruction, fibrosing
mediatinitis, chronic renal failure on
dialysis

Management in pulmonary hypertension
แนวทางการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะ PAH ที่ปรับปรุงใหม่ โดยใช้ ACCP (American College of
chest physician) grading system ประกอบด้วยการใช้ quality of evidence (Good, fair, low หรือ
expert opinion) ร่วมกับ net benefit ว่าเป็น large, intermediate, small, non, conflicting หรือ
negative) ตามตารางที่ 3 โดย grading ของ recommendation แบ่งเป็น level A ดีที่สุด จนถึง D หรือ I
(intermediate) และแยกส่วน expert opinion ออกไป แผนภูมิต่อไปนี้แสดงการรักษาที่แนะนำสำหรับปี
2008 โดยใช้แนวทางการตอบสนองต่อ Acute pulmonary vasodilator testing ร่วมกับ Functional
class ในการจำแนกชนิดของยาที่ใช้ในการรักษา
คำแนะนำการรักษา pulmonary artery hypertension โดยอาศัย ACCP (American College of chest
physician) grading system(5,14) แบ่งออกเป็น 2 ส่วนได้แก่

1. Supportive and general care รวมการดูแลประเภท avoid excess activity, rehablilation
(cardiac/pulmonary), psychosocial support, birth control และการให้ยา digoxin,
diuretic, anticoagulation และการให้ supplement oxygen
2. Pulmonary selective drugs คือการให้ยาที่มีผลโดยตรงต่อ pulmonary vascular bed โดยใช้
การตอบสนองต่อ acute pulmonary vasodilator testing เป็นตัวหลัก ในกรณี responder ใช้
ตาม Sitborn criteria จะเริ่มให้การรักษาด้วย calcium channel blocker CCB : (ประมาณ 10%
ของผู้ป่วยทั้งหมดในระยะยาว ) ในกลุ่มที่ไม่ตอบสนองให้ใช้ WHO functional class เป็น
แนวทาง โดย Class III เริ่มที่ endothelin receptor antagonist (ERA) หรือ
Phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE) แต่ Class IV เริ่มที่ intravenous epoprostenol

การแบ่งกลุ่มยาอาศัยหลักดังนี้

1. calcium channel blocker (CCB) ตัวใดตัวหนึ่งเหมือนกันโดยใช้ high dose เช่น nifedipine
(160-240 mg/day)
2. endothelin receptor antagonist (ERA) : ตัวใดตัวหนึ่งมีผลต่อการรักษา เหมือนกัน
(bosentan, ambrisentan,sitaxsentan)
3. Phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE) ตัวใดตัวหนึ่งมีผลต่อการรักษา เหมือนกัน
(sildenafil, tadalafil, vadenafil)
4. Prostacyclin แบ่งกลุ่มแยกออกจากกัน รวมทั้ง ทางเลือกในการบริหารยาก็มีผลต่อการรักษา
และ grading ของคำแนะนำที่ต่างกัน
4.1 iloprost : inhalation, intravenous

4.2 Troprostinil : subcutaneous
4.3 Epoprostenol : intravenous
4.4 Beraprost : oral

ตารางที่ 3 ACCP (American College of chest physician) grading system ประกอบด้วยการใช้
quality of evidence (Good, fair, low หรือ expert opinion) ร่วมกับ net benefit ว่าเป็น large,
intermediate, small, non, conflicting หรือ negative(14)

Quality of
evidence

Net benefit to patient (adjust for risk and based on clinical assessment )

Large

Intermediate

Small

None

Conflicting

negative

Good

A

A

B

D

I

D

Fair

A

B

C

D

I

D

Low

B

C

C

I

I

D

Expert

E/A

E/B

E/C

I

I

E/D

ภาพที่ 3 แผนภูมิแสดง คำแนะนำการรักษา pulmonary artery hypertension โดยอาศัย ACCP
(American College of chest physician) grading system ลำดับที่ควรเลือกใช้ยาเรียงจากบนลงล่าง
APAH : associated pulmonary artery hypertension, CCB : calcium channel blocker, ERA:
endothelin receptor antagonist , PDE : Phosphodiesterase 5 inhibitor, IV : intravenous, SC :
subcutaneous)

Acute pulmonary vasodilator testing
การใช้ agent ของ testing ในคำแนะนำนี้ให้ใช้ inhale nitric oxide (iNO)(15,16)
(17,18)
2(19)
เป็นหลักโดยได้ grading A
ส่วนการทดสอบโดย epoprostenol หรือ iloprost มี grading system เพียง B หรือ C มีการศึกษา acute
pulmonary vasodilator testing โดยใช้ iloprost ในประเทศไทยโดย อลิสา ลิ้มสุวรรณ ในผู้ป่วย
CHD จำนวน 18 ราย อายุ 7 เดือน ถึง 13 ปี โดยผู้ป่วยจำนวน 13 รายมีการตอบสนองโดยลด PVR จาก
9.3 . 4.6 เป็น 4.6 . 2.7 unit. m (P < 0.001) ข้อมูลในต่างประเทศก็มีการใช้ยา iloprost สำหรับ acute
pulmonary vasodilator testing เช่นกัน ทำให้พออนุมานว่าผู้ป่วยบางราย iloprost ทำให้เกิดการ
ตอบสนองของ pulmonary vascular resistance
PAH Evidence based RxExpert referal (E/A)
ERA (A) or PDE (A)
Inhale iloprost (A)
SC troprostinil (B)
IV epoprostenol (A)
IV iloprost (C)
IV tropostinil (C)
Beraprost (C)
Class IIIClass I-III
Continue CCB(< 10%)
Sustained
ResponseClass I-IIYesNoYes NoAnticoagulant (E/B) IPAHDiurectics(E/A)
Oxygen (E/C)
Digoxin(E/C)
Rehabilitation (E/B)
Avoid excess exertion (E/A)
Birth control (E/A)
Pyscho=social (E/C)
Infection prevention (E/A)
Acute pulmonary vasodilator
testing (E/C for APAH)
iNO(A)
IV epoprostenol(B)
Inhaled iloprost(C)
Oral CCB (B)
Class IIClass IVERA or PDE (A)IV epoprostenol (A)
IV iloprost (C)
IV tropostinil (C)
Inhale iloprost (B)
SC troprostinil (B)
ERA (B)
PDE (B)

การทดสอบ acute vasodilator testing ที่ให้ผลบวก หมายถึง ค่า mPAP และ PVR ลดลง >
20% จาก baseline (Sitbon criteria)(20) ในรายที่ cardiac output ไม่เปลี่ยนแปลงหรือเพิ่มขึ้น ข้อมูลจาก
รพ ศิริราช ระหว่างปี ค.ศ. 1995 ถึง 2005 ในผู้ ป่วย congenital heart disease ที่ต้องได้รับการผ่าตัด
หัวใจ(21) โดยมี VSD 90 ราย , ASD ราย 85, PDA 40 ราย, DORV 19ราย, CAVC 33 ราย ที่เหลือเป็น
combine lesions หรือ complex รวมเป็นผู้ป่วย จำนวน 326 รายโดยมีอายุเฉลี่ย 18.6.20 ปี และมีค่า
สัดส่วน pulmonary pressure : systemic pressure 0.77.0.3 และผู้ป่วยเหล่านี้ได้รับการผ่าตัดจำนวน
261 รายมีค่าเฉลี่ย pulmonary arteriolar resistance 9.5.6.1 unit.m2 ผู้ป่วยที่ถูกปฏิเสธการรักษา
จำนวน 59 รายมีค่าเฉลี่ย pulmonary arteriolar resistance 30.6.58.5 unit.m2 อัตราตายในกลุ่มแรก มี
6.8% ส่วนกลุ่มหลัง 12% (จากการติดตาม 3 ปี )ซึ่งก็ชัดเจนว่าการคัดกรองผู้ป่วยเพื่อรับการผ่าตัดอยู่ที่
pulmonary arteriolar resistance ประมาณ 9.5.6.1 unit.m2 สำหรับ morbidity ที่เกิดขึ้นนั้นมี ความ
แตกต่างของข้อมูลอย่างหลากหลายโดยพบว่า มี pulmonary hypertensive crisis 11 รายจากผู้ป่วยที่

ได้รับการผ่าตัด 261 ราย (ไม่สามารถ predict อัตราตายหรือการเกิด pulmonary hypertensive crisis
ได้ด้วย ปัจจัยเสี่ยงอย่างใดอย่างหนึ่งหรือหลายอย่างรวมกัน) และพบว่าในกลุ่มที่มีการตอบสนองต่อ
acute pulmonary vasodilator testing โดย มี pulmonary vascular resistance ลดลง น้อยกว่า 20%
จะมีระยะเวลาที่อยู่ในหออภิบาลหลังผ่าตัด (ICU time) ถึง 6.6.8.6 วัน เมื่อเทียบกับกลุ่มที่มี PVR
ลดลง มากกว่า 20% ซึ่งมี ICU time เพียง1.3 . 1.5 วัน p-value 0.02 และพบว่า ในกลุ่มแรกจะมี
ระยะเวลาการใช้เครื่องช่วยหายใจ ventilator time 71.1 . 17.6 ชั่วโมง เทียบกับกลุ่มที่ตอบสนอง
ดีกว่าโดยใช้เวลาเพียง 17.9 . 36.6 ชั่วโมง p-value = 0.068
เมื่อเทียบกับคำแนะนำใหม่ดังในภาพเราอาจใช้ข้อมูลของการตอบสนองต่อ acute pulmonary
vasodilator testing มาเปรียบเทียบกับผู้ป่วย peri-operative care เช่น ใน Class III ผู้ป่วยที่ไม่
response และมีอาการ น่าจะเข้าได้กับกลุ่มที่มี pulmonary arteriolar resistance ในช่วง 9.5.6.1
unitm2 ในการักษาทั่วไปควรเลือกใช้ iNO ส่วนยาอื่นอาจให้เพิ่มเช่น endothelin receptor antagonist
(ERA) (OG feed) หรือ Phosphodiesterase inhibitor (OG feed) หรือ inhale iloprost จะได้ประโยชน์
สูงสุด
Predictor สำหรับ endothelial cell injury
พบว่าจากการทำ lung biopsy ในปอดผู้ป่วย congenital heart disease ที่เป็น irreversible สำหรับการ
ผ่าตัดหัวใจมี hyperproliferative endothelial phenotype และมี active neoangiogenesis และสามารถ
ใช้ marker ของ endothelial cell damage(22) เช่น Circulating endothelial cells (CECs) โดยใช้วิธี
Immunocapture of CECs จาก whole blood ที่ at 4.C และใช้ magnetic beads (Dynabeads M-
450, Dynal, Invitrogen, Carlsbad, California, U.S.A.) coated ด้วย S-Endo 1 (Biocytex, Marseille,
France) หรือใช้ ส่วน CD34_ CD133_ population ของ circulating progenitor cells (CPCs) ที่มาจาก
ไขกระดูก ซึ่งแสดงถึง hematopoietic และ endothelial mobilization capacity ทั้ง CEC และ CPC
counts, แสดงถึง endothelial lesions, repair, ใช้ประมาณ individual vascular competence ใน
irreversible PAH complicating congenital heart disease
Peri-operative medical management

severe pulmonary hypertension หรือ pulmonary hypertensive crisis ในกลุ่ม CHD (ซึ่ง
ประกอบด้วยค่า mPAP ที่เพิ่มขึ้นและมี low cardiac output รวมทั้ง oxygen desaturation) ที่มีอาการ

เช่น ช่วง early post-operative period อาจเกิดร่วมกับ severe right ventricular failure ซึ่งใช้ในกรณี
two ventricle repair และ มี systemic left ventricle ที่ไม่มี right to left shunt (residual shunt)
หลงเหลืออยู่
สำหรับ single ventricle physiology(23,24,25) การวินิจฉัยภาวะ pulmonary hypertension ของผู้ป่วยที่
ได้รับการผ่าตัด bidirectional cavopulmonary anastomosis (BDPCPA แต่นิยมเรียกเป็นที่เข้าใจใน
ปัจจุบัน ว่า Glenn เป็นการผ่าตัดเพื่อนำเลือดจาก superior vena cava ; SVC ต่อไปยัง pulmonary
artery โดยตรง) ทำให้ ปริมาณ pulmonary blood flow (PBF) มีความสัมพันธ์กับ cerebral blood flow
เพราะ เป็น preload ของ BDCPA ค่า transpulmonary gradient ที่ควรจะเป็นจะอยู่ในระดับ 5-10
mmHG โดยมี ค่า mPAP หรือ central venous pressure CVP) ที่ใกล้ 15 mmHg ค่าที่สูงกว่านี้แสดงถึง
ภาวะ pulmonary hypertension (Class V : ตาม guideline ใหม่) การควบคุม PBF อาจใช้การทำ
control hypoventilation ที่ PCO2 45-50 mmHG เพื่อเพิ่ม cerebral vasodilatation และทำให้มี
preload ที่ดีขึ้นเพื่อเพิ่ม PBF และทำให้ oxygen saturation ดีขึ้นการผ่าตัด modified Fontan ซึ่งมี
venous return ที่มาจากทั้ง SVC และ inferior vena cava (IVC) การใช้ hypoventilation จะมีผลน้อย
กว่า แต่ค่าmPAP มากกว่า 15 mmHg ก็ถือว่ามีภาวะ pulmonary hypertension และเพิ่มทั้ง morbidity
และ mortality มีรายงานการใช้ pulmonary vasodilator ในผู้ป่วยนี้เช่น iNO หรือยาในกลุ่ม PDE ส่วนการ
ใช้ iloprost ยังไม่มีข้อมูลที่ยืนยันชัดเจน

ในช่วง acute phase วัตถุประสงค์หลักคือการป้องกันผลข้างเคียงจาก PAH ที่สูงขึ้นจนทำให้ LV pre load
ลดจาก pulmonary venous return ที่ลด หรือ RV after load ที่เพิ่ม ซึ่งเป็นสาเหตุของ low cardiac
output จุดมุ่งหมายในการรักษาผู้ป่วยเหล่านี้คือการเพิ่ม cardiac output (LV preload) และการลด right
ventricular after load เพื่อ ปรับ interventricular dependence ให้ได้ขึ้น survival ของผู้ป่วยขึ้นกับ การ
maintain cardiac output (ต้องมี central venous pressure, pulmonary artery line และ left atrial
line) อาจใช้ Swan Ganz catheter ในการ monitor pulmonary artery pressure (PAP) หรือ mix
venous blood O2 saturation เพื่อให้ประเมิน cardiac output ซึ่งในทางปฏิบัติมีผู้ป่วยที่ได้รับการ
monitor ครบทุกตำแหน่งแบบนี้มีเพียงส่วนเดียว ทำให้การดูแลผู้ป่วยหลังผ่าตัดทำได้ยาก การใช้
echocardiography มักให้ผลที่ขัดแย้งกับสภาวะของผู้ป่วยบ่อยครั้งหรือ underestimate pulmonary
artery pressure เพราะไม่ได้วัด mPAP แต่วัด tricuspid regurgitation jet velocity เพียงอย่างเดียว แต่
ค่า right atrium pressure ที่อาจสูงถึง 20-25 mmHg ก็จะทำให้เรา underestimate pulmonary artery
pressure ได้ง่าย และเนื่องจากข้อจำกัดของ acoustic window ที่ไม่ดีหลังการผ่าตัดทำให้การวัดค่าต่างๆ
ทำได้ยาก ไม่ควรยึด echocardiography เป็น เครื่องมือหลักในการ monitor เพราะ over หรือ
underestimate ได้ง่ายและทำให้ เสียเวลาในการแปรผลหรือ misleading ได้บ่อย อย่างไรก็ตาม

echocardiography น่าจะมีประโยชน์ในการบอก residual defect ได้ส่วน systolic function นั้นขึ้นกับ
ภาวะ preload/after load มาก การรักษาความดันโลหิตทางร่างกายเพื่อทำให้มี coronary perfusion
pressure ที่ เพียงพอก็ช่วย ทำให้ ventricular pumping ที่ดีขึ้น ในบทความนี้จะกล่าวถึงการใช้ยาสำหรับ
รักษา peri-operative management ใน pulmonary hypertension โดยไม่รวมถึงการดูแล supportive
management อื่น
การให้ยาแบบสูดดม (Inhaled Medication)
Inhaled Nitric oxide (iNO)
ยา iNO แบบสูดดมจะให้ผลในการขยายหลอดเลือดปอดเนื่องจาก gas สามารถแพร่เข้าไปใน
pulmonary resistance vessels และกระตุ้นเอนไซม์ guanylyl cyclase, cyclic guanosine
monophosphate (cGMP) ซึ่งมีผลโดยตรงทำให้หลอดเลือดขยายตัว NO จะจับกับ haemoglobin ทันทีที่
เข้าสู่กระแสเลือด ดังนั้น จึงช่วยลดความเสี่ยงในการเกิด systemic side effect และมีผลโดยตรงต่อปอด
เท่านั้น การใช้ยา iNO แบบสูดดม (inhalation) ในเด็กได้เริ่มในผู้ป่วย persistent pulmonary
hypertension of the newborn (PPHN) จากนั้นจึงมีการนำมาใช้ในผู้ป่วย CHD(15-16) และยังมีการศึกษา
ที่แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยเด็กที่ต้องได้รับการผ่าตัดหัวใจมีปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้ ต้องใช้ iNO คือ อายุน้อยกว่า
1 ปี, Down’s syndrome, preoperative pulmonary hypertension, หรือ pulmonary vascular
resistance.
ภาพที่ 4 หน้าจอเครื่อง nitric oxide โดยสามารถปรับปริมาณตั้งแต่ 0-80 part per million (ppm) โดย
Scale ส่วนที่ค่าต่ำกว่า 20ppm จะละเอียดกว่า เพื่อประโยชน์ในการ wean off ค่าอื่นๆที่ ต้อง monitor
ได้แก่ O2 และ nitrogen dioxide (NO2) ซึ่งเป็น toxic substance

การใช้ iNO อาจทำให้เกิดปัญหา เช่น ความเป็นพิษ, rebound phenomenon และพบผู้ป่วยบาง
กลุ่มไม่ตอบสนองต่อการรักษาอย่างมีนัยสำคัญ (non responder phenomenon) ซึ่งอาจเกิดจากการที่
exogenous nitric oxide นั้น อาจไม่สามารถออกฤทธิ์ได้เทียบเท่ากับ endogenous nitric oxide ในตัวเอง
ในบางครั้งจึงอาจต้องพิจารณาให้ยาอื่น เช่น PDE ร่วมด้วย(26,27,28) การใช้ยา iNO อาจทำให้มีอาการ
ข้างเคียงที่เกิดขึ้นจากการรักษาผู้ป่วยในระยะยาว โดย NO ที่เป็นอนุมูลอิสระ จะเกิดปฏิกิริยากับ oxygen
อย่างรวดเร็ว เกิดเป็น NO2 ซึ่งมีพิษ นอกจากนั้นยังทำปฏิกิริยากับ superoxide anions ในระหว่างที่มีการ
อักเสบ (inflammatory physical processes) ทำให้เกิด peroxynitrite เป็นสารที่มีพิษสูง ซึ่งระบบ
ภูมิคุ้มกันโรคใช้ในการทำลายจุลินทรีย์และยังจำเป็นสำหรับการป้องกันเชื้อ leis mania ในขณะเดียวกัน
peroxynitrite ยังมีอันตรายต่อระบบร่างกาย และยับยั้งเอนไซม์ prostacyclin syntheses ซึ่งเป็น enzyme
สำหรับสังเคราะห์ prostacyclin NO ยังมีคุณสมบัติกัดกร่อน(corrosive gas) อีกด้วย
การเกิด rebound phenomenon เป็นปัญหาสำคัญเมื่อนำ NO มาใช้ในทางปฏิบัติ พบการเกิด
pulmonary pressure และ resistance เพิ่มขึ้นอย่างทันทีหลังจากหยุดการให้ NO ชนิดสูดดมมานาน
มากกว่า 30 นาที หรืออาจเกิดหลังจากลดยา iNO เป็นวัน ๆ ก็ได้ ปรากฏการณ์ที่เกิดขึ้นนี้อาจทำให้เป็น
อันตรายถึงชีวิตและเป็นสาเหตุทำให้เกิดอาการแทรกซ้อนที่อันตราย ซึ่งการลด iNO ลงอย่างช้าๆ (เช่นทีละ
0.5-5 ppm ทุก 1-2 ชั่วโมง หลังจากที่ขนาด iNO < 20 ppm) หรือเริ่มใช้ยา sildenafil ในช่วง wean off
dose

ตารางที่ 4 คำแนะนำในการ wean off iNO โดยอาจใช้ร่วมกับการให้ sildenafil หรือ iloprost
ร่วมด้วยเพื่อป้องกันการ rebound (ppm: part per million)(26)

iNO Dose Range at
Wean Initiation, ppm

Increment Dose
Decrease, ppm

Wean Frequency,
Hours

20 – 40

5

1-2

10 – 20

2

1-2

2 – 10

1

1-2

0 – 2

0.5

1-2

Inhaled prostanoids
iloprost เป็นยาที่มีคุณสมบัติแตกต่างจาก epoprostenol และ nitric oxide โดยที่มี half life ที่ยาวกว่า6(27)
จึงทำให้มีความสะดวกแก่ ผู้ป่วยที่จะใช้ประจำในแต่ละวันมากขึ้น ยาที่จะใช้จะผ่านเครื่องพ่นยาที่มีละออง
ฝอยขนาด 3-5 .m โดยต้องมีความสม่ำเสมอของขนาดละอองตลอดเวลาที่พ่น ขนาดยาถ้าใช้สำหรับ
continuous intravenous drip คือ 1-5 ng/kg/min (ขยาดยามากที่สุด 10 ng/kg/min) ซึ่งมีขนาดต่ำกว่า
การใช้ IV epoprostenol มาก เมื่อเปรียบเทียบกับ continuous epoprostenol ว่าต้องใช้ในขนาด10–50
ng/kg/min จึงทำให้มี side effect น้อยกว่า ความแตกต่างอย่างมากของขนาดยาที่ใช้นี้ อาจเนื่องจาก
iloprost มี potency สูงกว่า epoprostenol ประมาณ 5 เท่า และจากวิธีการให้ยาที่แตกต่างกันด้วย ใน
ผู้ป่วยบางรายที่มีปัญหาการให้ยา iloprost ทาง inhalation อาจใช้ continuous drip โดยทาง peripheral
IV หรือเพื่อการเฝ้าติดตามการรักษาที่ดีอาจใช้ Swan Ganz catheter ในการ monitor pulmonary artery
pressure (PAP) หรือ mix venous blood O2(29,30)
เครื่องพ่นละอองยา iloprost ที่ใช้ในประเทศไทย
saturation เพื่อให้ประเมิน cardiac output ได้ด้วย ขนาด
ยาสำหรับผู้ป่วย acute ที่แนะนำในการสูดแต่ละครั้งในผู้ใหญ่คือ 5–10 .g at mouth piece หรือในเด็กให้
0.5 .g/kg/dose (maximum = 3 .g/kg/does)

หลักการใช้ aerosol therapy คือ การให้ยาที่เป็นส่วนผสมของ solid particles และ liquid-
droplet ผ่านไปที่ bronchial mucosa โดยปริมาณยาที่สามารถผ่านเข้าไปได้ขึ้นอยู่กับขนาด aerosol
particles ซึ่งโดยปกติจะใช้ mass median aerodynamic diameters (MMAD) ตั้งแต่ 0.8 ถึง 5 . (ค่าที่ดี

ควรอยู่ระหว่า 3-5 . โดยถ้าขนาดใหญ่กว่านี้จะติดอยู่ที่ oropharynx ขนาดที่เล็กไปก็จะ bounce ออกมา
ที่ upper respiratory airway ไม่เข้าไปที่ interstitial
ข้อดีของการให้ aerosol therapy คือ

1. ออกฤทธิ์ได้เร็วในขนาดยาที่ต่ำกว่า
2. ยาซึมผ่าน lower respiratory trace ได้เร็ว
3. ใช้งานได้ง่ายและมี side effect ที่น้อย
4. ทำให้ทางเดินหายใจมีความชุ่มชื้น

Nebulizer (ภาพที่ 5)
คือ ส่วนของอุปกรณ์ที่ใช้เป็นตัวผสม solid particles และ liquid droplet โดยอาจใช้ตัวอัดอากาศ
(compressor unit) ที่ทำให้ยากลายเป็น droplet โดยยาจะผ่านเข้าไปใน nebulizer โดยอาศัย venturi
effect คือ อากาศที่ถูกอัดผ่านท่อขนาดเล็กทำให้ความดันที่ลดลง จะดูดเอายาที่เป็นของเหลวผ่านเข้าที่
ส่วนกระเปาะด้านล่างและวิ่งผ่านตัวกรองที่ทำให้ขนาดเล็กลง nebulizer ที่ใช้ระบบ ultrasonic จะ
ประกอบไปด้วย pyezoelectrice crystal (ส่วนที่เป็นตัวสั่นสะเทือน) ที่ส่วนล่างของกระเปาะซึ่ง เมื่อได้รับ
ความถี่ขนาด 1 MHz จะทำให้เกิดคลื่น ultrasound ที่มีแรงผลักมากกว่าแรงยึดโมเลกุลของยา จึงทำให้ยา
แยกออกเป็น droplet ที่เล็กลง และจะพ่นผ่านเข้าไปในรูป aerosolชนิดของ ultrasonic unit แบ่งเป็น
single chamber ยาจะกระทบกับส่วน piezoelectric โดยตรง และ double chamber ซึ่งยาจะถูกเทลง
ด้านบนของกระเปาะและมีแผ่นฟิล์มบาง แยกชั้นกับส่วน piezoelectric transducer โดยจะมีน้ำสัมผัสกับ
ส่วน pyezoelectrice crystal ทางด้านล่างของกระเปาะเพื่อลดปัญหาเครื่องร้อนได้
เครื่องพ่นยา Optineb. และ Omron. จะใช้ระบบultrasonic จะเล็กและเงียบกว่าเครื่อง Delphinus.ที่
เป็นชนิด compressor เครื่องทั้งสาม ต้องใช้ส่วนผสมของยาในขนาด 3 ml ส่วนเครื่อง ultrasonic จะใช้
ขนาด 5 ml (แต่ในทางปฏิบัติผู้เขียนใช้ขนาด 3 ml ทั้งสองชนิด) เครื่องพ่นทุกชนิดจะมี residual volume
ประมาณ 0.5 ถึง 0.8 ml หลังจากที่ใช้เวลาพ่นจน ควันละอองจางหมดไปประมาณ 10 นาที โดยมีระดับ
ของยาที่ปลาย mouth piece แตกต่างกันโดย ทั้งสามชนิดจะมีขนาดของ particles ที่น้อยกว่า 5 . ใน
ระดับมากกว่า 80% ขนาดยา ที่ mouth piece จะอยู่ในขนาด 2.5-5 .g ในผู้ใหญ่และ 0.5 .g/kg/dose
โดยมี total dose ที่ 3 .g/kg/day ในเด็ก

A
B
C

D
ภาพที่ 5 เครื่องพ่นยาชนิดต่างๆ A: Delphinus. (air compressor) , B: Optineb.
และ C : Omron. (ultrasonic) และ D: iNeb (adaptive aerosol delivery)
เครื่องที่ใช้บ่อยในช่วง peri-operative management ใน pulmonary hypertension คือ
Delphinus. ซึ่งเป็น air compressor มีขนาด MMAD ที่ 2.9 . แต่มี aerosol output ที่ต่ำในช่วง 30-
40% แล้วแต่การหายใจ การใช้เครื่องนี้อาจทำให้สับสนว่าสามารถใช้เครื่องพ่น aerosol ชนิด compressor
แบบอื่นได้ (เช่นเครื่องพ่นยา albuterol สำหรับ asthma) ซึ่งเป็นการให้ยาที่ไม่มีประสิทธิภาพเนื่องจาก
ขนาด MMAD ที่ไม่เท่ากัน Optineb. ผลิตโดยบริษัท NEBU–TEC med. ประเทศเยอรมนี เป็นเครื่องที่
ใช้ ultrasonic system ในการทำละอองยา สามารถให้ละอองยาที่มีขนาดอนุภาคแตกต่างกันขึ้นกับการ
เลือกใช้ชิ้นส่วนในการควบคุมการไหลของละอองยา (baffle plates)สำหรับยา iloprost สามารถเลือกใช้
green baffle plates ซึ่งให้ขนาดละอองยาที่ MMAD 2.5 .m หรือ blue baffle Plates ซึ่งให้ขนาด
ละอองยาที่ MMAD 3.3 .m สามารถตั้งโปรแกรมการทำงานโดยขนาดยาที่ผู้ป่วยจะได้รับ จะขึ้นกับ
ระยะเวลาการทำงานของเครื่องโดยสามารถให้ยาหมดภายใน 3-5 นาที บางรุ่นตั้งได้ถึง 6 โปรแกรม
สามารถใช้ได้กับผู้ป่วยที่สามารถหายใจได้เอง หรือขณะใช้เครื่องช่วยหายใจ หรือในเด็กเล็กที่ถูก sedate
และหายใจเองไม่ได้ โดยใช้อุปกรณ์ต่อเสริมที่เหมาะสม ข้อจำกัดคืออุปกรณ์นี้ไม่สามารถคำนวณปริมาณ
ของยาที่แน่นอนได้ถ้ามีการผสมยา iloprost เพื่อแบ่งใช้อย่างที่ทำในประเทศไทย ส่วนเครื่อง Omron. ใช้
หลักการของ ultrasonic nebulizer โดยมีขนาดเล็ก สามารถพกพาได้สะดวกโดยให้ขนาด MMAD ที่ 1.7
.m เทียบได้กับเรื่อง iNeb ใช้เวลาในการให้ยา 3.4 และ 6.1 นาทีสำหรับการให้ยา 1 และ 2 ml ตามลำดับ
ก็ได้ถูกนำมาใช้อย่างไรก็ตามเครื่องทั้งหมดนี้ก็ยังมี effective output เพียง 50-60% เพราะไม่ได้เปลี่ยน
ขนาดยาที่พ่นตามการหายใจ

เครื่องพ่นยาชนิด adaptive aerosol delivery (AAD)

ปัจจุบันได้มีการนำเข้าเครื่อง I-neb third generation AAD (Adaptive Aerosol Delivery) system ซึ่งมี
ขนาดเล็ก และ เงียบ การเกิด aerosol อาศัยหลัก VMT (vibrating mesh technology หมายถึงการเกิด
aerosol คล้าย ultrasonic แต่ควบคุมพลังงานทำให้ส่งปริมาตรของ aerosol ได้แปรเปลี่ยนตามความเร็ว
หรือจังหวะการหายใจ ) และควบคุมขนาดโดยใช้ AAD Disc (2.5 หรือ 5 mcg) โดยสามารถใช้กับยา
Ventavis (20mcg/2ml) ได้ดีเพราะขนาดการให้ยาที่ปริมาตร ได้ตั้งแต่ 0.25 ถึง 1.4 ml. โดยมี residual
volume เพียง 0.1 ml โดยภาพรวมสามารถให้ยาได้ถึง 50-80% ของแต่ละครั้งการหายใจโดยเฉลี่ยการ
หายใจ 3 cycles สุดท้ายและแปรเปลี่ยนไปได้เรื่อยๆ ระหว่างการหายใจจะมีสัญลักษณ์บอกถึงลักษณะ
การหายใจของผู้ป่วยทำให้ผู้ป่วยปรับเปลี่ยนได้ เครื่องนี้ถูกออกแบบมาใช้ใน chronic treatment แต่การ
ใช้ใน acute setting มีข้อได้เปรียบที่เป็นเครื่องที่มี effective output ทำให้ได้ยาในปริมาณที่ ดีที่สุด (60%
ขึ้นไป)
มีการศึกษา เบื้องต้นที่ ร.พ. ศิริราชในผู้ป่วย 15 รายที่ได้รับการผ่าตัด หรือปิดรูรั่วระหว่างผนังกั้นห้องหัวใจ
ทางการสวนหัวใจ และยังมี pulmonary artery pressure มากกว่า 75% systemic Pressure โดยที่มี
อาการของ congestive heart failure หรือ respiratory failure อยู่ ผู้ป่วยเหล่านี้ได้รับการรักษาโดยใช้
iloprost ขนาด 5–10 .g วันละ 4–6 ครั้ง ขนาดยาในเด็กคือ 0.5 .g/kg/dose หรือ 3 .g/kg/day พ่นเป็น
ระยะเวลา 48–72 ชั่วโมงโดยพบว่าผู้ป่วยทั้งหมด ยกเว้น 2 รายได้รับการ extubation โดยที่มีค่า oxygen
saturation เพิ่มขึ้นอย่างชัดเจน จาก 85.8 + 8.1% เป็น 93.3 + 5.5% และสามารถลดปริมาณ FiO2 ได้
จนเป็น room air ในเบื้องต้นพอจะสรุป ได้ว่ายานี้มีที่ใช้ในผู้ป่วยที่มีอาการอย่างรุนแรง การที่ยานี้ทำให้ O2
saturation สูงขึ้นได้อาจ เกิดจากการที่ยาออกฤทธิ์ vasodilating effect ในส่วนของปอดที่มีการ ventilate
ได้ดีจึงทำให้มี vasodilator effect มากกว่าส่วนอื่นโดยเกิดจากเลือด shift ไปยังปอดส่วนที่ ventilate ได้
มากกว่า ทำให้มี pulmonary blood flow ที่เพิ่มขึ้นเปรียบเทียบกับ area ที่มี ventilation ดีขึ้น เป็นการ
stabilize ภาวะ ventilation perfusion mismatch (V/Q) ได้ทำให้มี oxygenation ที่ดีขึ้นมากจึง น่าจะ
เป็นข้อได้เปรียบที่สำคัญของยานี้(17-18,26,28) นอกจากนี้อาจใช้ยานี้ร่วมกับ iNO เพื่อลด rebound
phenomenon หรือร่วมกับ PDE เพื่อเพิ่มระยะเวลาออกฤทธิ์ของ iloprost เนื่องมาจากมีการใช้ยาที่มี
ราคาแพง
Sildenafil

การใช้ iNO นั้นมีผลต่อการเพิ่มขึ้นของ smooth muscle intracellular cyclic guanosine
(cGMP) จึงทำให้มี pulmonary vasodilation แต่ฤทธิ์ที่สั้นของ cGMP เกิดจาก การทำลายโดย
Phosphodiesterase (PDE) โดยชนิดที่ 5 นั้นเป็น isoform ที่พบมากที่สุดในปอด การยับยั้งการ
ทำงานของ PDE นั้นเปรียบได้เหมือนกับมี endogenous nitric การทดลองโดยใช้ i.v sildenafil ในขนาด

ตั้งแต่ 0.025-0.33 mg/kg โดยเปรียบเทียบกับ iNO ในขนาด 20 ppm และการให้ออกซิเจน (FiO
ภาพที่ 6 แสดง pulmonary vascular resistance index (PVRI) โดยเปรียบเทียบผลการทดสอบในห้อง
ตรวจสวนหัวใจ (cath lab) กับหลังการผ่าตัด โดยใน cath lab กับ การให้ ออกซิเจน O
2=0.65)
พบว่า การให้ ออกซิเจน นั้นเป็น potent pulmonary vasodilator เนื่องจากผลต่อ pulmonary vascular
smooth muscle และยังสามารถลดผลของ hypoxic vasoconstriction secondary จาก ‘post-pump’
parenchymal lung changes ในผู้ป่วยหลังผ่าตัดหัวใจ the postoperative group
ในผู้ป่วยก่อนการผ่าตัดนั้น IV sildenafil (31) สามารถลด PVR ได้เทียบเท่ากับ iNO แต่ในผู้ป่วย
หลังผ่าตัด sildenafil ทำให้เกิด pulmonary vasodilation ที่มากจนทำให้มี VQ mismatch จาก
intrapulmonary shunting ได้และมี ค่า PO2 ที่ต่ำลง และมีความดันโลหิตที่ต่ำลงเล็กน้อย จึงอาจจะต้อง
ระวังในการใช้ยา sildenafil หลังการผ่าตัดทันทีโดยยาอาจมีประโยชน์ในการใช้ในผู้ป่วยหลังผ่าตัดหัวใจ
แล้วหลายวัน (ที่ไม่มีปัญหา hypoxia แล้ว)
2, iNO 20 ppm
(NO) ยา sildenafil ในขนาด 0.25 mg/kg (S1), 0.33 mg/kg (S2) ส่วนหลังการผ่าตัด ให้ ออกซิเจน O2
(FiO2 =0.65), iNO 20 ppm (NO) ยา sildenafil ในขนาด 0.025 mg/kg (S1), 0.1 mg/kg (S2) 0.25 mg/kg
(S3) (31)

ภาพที่ 7 แสดง mean arterial blood pressure (MAP) จาก systemic blood pressure (เส้นบน) และ
mean pulmonary artery pressure (เส้นล่าง) โดยเปรียบเทียบกับ การให้ ออกซิเจน O2 , iNO (NO) ยา
sildenafil ในขนาด (0.025 mg/k) S
1, 0.1 mg/kg (S2) 0.25 mg/kg (S3)(31)
การใช้ Sildenafil ร่วมกับ iNO
การใช้ sildenafil ร่วมกับ iNO นั้นพบ hypotension ได้ 3 % มีการทดลองพบถึงความเป็นไปได้ที่ในการใช้
PDE inhibitor ร่วมกับ inhaled iloprost ในผู้ป่วย Eisenmenger(26) โดยจะช่วยให้ระยะเวลาในการใช้ยา
พ่นยาแต่ละครั้งยาวนานขึ้นมาก ช่วยให้ผู้ป่วยสะดวกขึ้นและสามารถลดค่าใช้จ่ายลงได้ การใช้ยา ผู้เขียน
มักใช้ยานี้ในขนาด 50 mg เริ่มต้น ครึ่งเม็ด หรือ 0.25 mg/kg/dose จนมากถึง 6-10 mg/kg/dose ก็มีการ
ใช้กัน วันละ 2-3 หนโดยให้ขนาดสูงสุดวันละ 150-200 mg และใช้ยาร่วมกับ beraprost sodium และ
iloprost ในระยะหลังแพทย์บางรายก็ยังสนับสนุนการใช้ยา (ข้อมูลจากการประชุม Update on Cardiac
intensive care for Neonates, Children and Young Adults : Shanghai 8-11 มิถุนายน พ.ศ. 2548 :
update in pulmonary hypertension) มีรายงานการใช้ขนาดของยา sildenafil หรือ iloprost(26,29,32-33)
ร่วมกับ iNO โดยใช้ตั้งแต่ 0.2-0.75 mg/kg/dose
ภาพที่ 8 แสดง study ที่ใช้ sildenafil ร่วมกับ iNO สำหรับ peri-operative period(26)

Bosentan ( Tracleer . ) เป็นยาตัวแรกของยากลุ่มใหม่ ซึ่งเป็นสารออกฤทธิ์ต้านการเข้าจับกับรับเฉพาะ
ของ endothelin ทั้งชนิด A และ B bosentan มีขนาด 62.5 มก. และ 125 มก. ในรูปยาเม็ดเคลือบฟิล์ม
สำหรับรับประทาน หลังจากการรับประทาน ความเข้มข้นสูงสุด ของ bosentan ในน้ำเลือดจะเกิดขึ้น
ภายใน 3-5 ชม. และค่าครึ่งชีวิต(t1/2)ของการขับออกประมาณ 5 ชม. ขนาด dose ที่ใช้ตามน้ำหนักตัวคือ
ตารางที่ 5 dose recommendation สำหรับยา bosentan ในเด็ก(34)

น้ำหนัก (กก)

ขนาดเม็ดยา (มก)
เริ่มต้น

ขนาดเม็ดยา (มก)
ที่ 4 อาทิตย์

ครั้ง ต่อ วัน

40

62.5

125

2

20–40

31.25

62.5

2

10–20

31.25

31.25

2

สำหรับเด็กที่มีขนากเล็กก็มีการศึกษาเรื่อง Pharmacokinetic โดยพบว่าสมารถเริ่มใช้ที่ 2 ถึง 4 มก ต่อ
น้ำหนักตัว กก (ภาพที่ 9 )
ภาพที่ 9 แสดง mean (. SD) plasma concentration versus time profiles ของ
bosentan ในผู้ป่วยเด็ก PAH หลังการให้ bosentan ขนาด 2 และ 4 mg/kg b.i.d. (n = 11) จาก
Pharmacokinetic and clinical profile of a novel formulation of bosentan in children with
pulmonary arterial hypertension: the FUTURE-1 study Beghetti M, MD (publishing) (35)

การศึกษา postmarketing surveillance database (Tracleer PMS ในผู้ป่วยเด็ก อายุ Pediatric 2-11 ปี
จำนวน 146 รายโดยครึ่งหนึ่งเป็น congenital heart disease จากผู้ป่วยที่ใช้ bosentan จำนวน 4994
ราย พบว่ามีการเพิ่มของ aminotransferases ใน 2.7% ของผู้ป่วยเด็กเมื่อเทียบกับ 7.8% ในผู้ใหญ่ และมี
discontinuation rate 14.4% เมื่อเทียบกับ 28.1% ในผู้ใหญ่(34)
New management for prevention of PAH for patients undergoing cardiopulmonary bypass for
congenital heart surgery

งานวิจัยที่ผ่านมาที่ศึกษาถึงปัจจัยทางพันธุกรรมที่ก่อให้เกิดความเสียงต่อภาวะ PAH เพิ่มสูงขึ้น เราพบว่า
รูปแบบของยีนกำหนดลักษณะ (genotype) ถึงความแตกต่างทางพันธุกรรม(polymorphism) ในเอนไซม์
ของยูเรียไซเคิลตัวสำคัญชื่อ carbamyl phosphate synthetase 1 (CPSI T1405N)(36,37) ส่งผลต่อผู้ป่วยวัย
ทารกและเด็กที่เข้ารับการผ่าตัดหัวใจเพื่อแก้ไขความผิดปกติหัวใจแต่กำเนิด เสี่ยงต่อภาวะ PVT สูงและ
เพิ่มความเสี่ยงของเด็กแรกเกิดต่อภาวะความดันหลอดเลือดในปอดสูงภายหลังการผ่าตัดได้
(postoperative pulmonary hypertension; PPHN) นอกจากนั้นไม่ว่าผู้ป่วยจะมีความแตกต่างทาง
พันธุกรรมหรือไม่ก็ตาม เรายังสังเกตพบว่าสารตัวกลางในยูเรียไซเคิลอย่างซิทรูลีนและอาร์จินีนในพลาสมา
ลดลงอย่างมากด้วยเช่นกัน ผลความสัมพันธ์ดังกล่าวจึงเป็นที่มาของการวิจัยโดยให้ซิทรูลีนเสริมกับผู้ป่วย
ในระยะผ่าตัด เราเริ่มทดลองให้ผู้ป่วยรับประทานซิทรูลีนเสริมขนาด 1.9 กรัม/ก.ก./ครั้ง ก่อนเข้ารับการ
ผ่าตัดหัวใจโดยใช้เครื่องหัวใจและปอดเทียม (cardiopulmonary bypass-CPB) และให้ทันทีหลังการ
ผ่าตัด และตามด้วยทุกๆ 12 ชั่วโมงต่อเนื่องนาน 48 ชั่วโมงหลังการผ่าตัด ผลการให้ซิทรูลีนโดยการ
รับประทานนี้ ผู้ป่วยมีความทนต่อยาได้เป็นอย่างดีและไม่ก่อให้เกิดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ เช่น ภาวะ
ความดันโลหิตต่ำ (Systemic hypotension) นอกจากนั้นเรายังพบว่าผู้ป่วยที่มี ซิทรูลีนในพลาสมา
มากกว่า 37 umol/L (ระดับที่สูงของเกณฑ์ปกติ) ณ 12 ชั่วโมงหลังการผ่าตัด ไม่มีภาวะ PAH สูง แต่ผู้ป่วย
ไม่ครบทุกคนที่ได้รับซิทรูลีนโดยการรับประทานแล้วมีระดับซิทรูลีนเพิ่มถึงระดับดังกล่าว การค้นพบนี้ช่วย
ในการออกแบบวิธีการวิจัยโดยให้ซิทรูลีนทางหลอดเลือดดำในเวลาต่อมา การศึกษาการเพิ่มขนาดยาแบบ
ขั้นบันได (dose escalation) มีเป้าหมายที่จะช่วยรักษาระดับซิทรูลีนในพลาสมาอยู่ที่ 100 umol/L เรา
พบว่าการให้ซิทรูลีนทางหลอดเลือดดำนั้นมีค่าครึ่งชีวิต (half life) ค่อนข้างสั้นฉะนั้นจึงต้องใช้โปรโตคอล
โดยให้ยาแบบฉีดครั้งเดียว (bolus does) และตามด้วยให้แบบหยดอย่างต่อเนื่อง (continuous infusion)
ท้ายที่สุดเราได้วิธีการวิจัย (protocol) ที่ให้ยาแบบฉีดครั้งเดียวขนาด 150 mg/kg ตอนเริ่มการผ่าตัด และ
ภายหลังการผ่าตัด 4 ชั่วโมงให้แบบหยดอย่างต่อเนื่องขนาด 9 mg/kg/hr(38) ซึ่งช่วยรักษาระดับซิทรูลีนใน
พลาสมาให้เพิ่มขึ้นและคงที่ที่ระดับประมาณ 100 umol/L โดยไม่เกิดผลข้างเคียง ในปัจจุบันจึงมีการการ
วิจัยระยะที่ 2/3 แบบควบคุมด้วยยาหลอก โดยการสุ่ม และปกปิดการรักษาทั้งสองฝ่าย เพื่อประเมิน ความ

ปลอดภัยและประสิทธิผลระหว่างยาแอล-ซิทรูลีนและยาหลอกที่ให้ทางหลอดเลือดดำ ในผู้ป่วยเด็กที่รับ
การผ่าตัดหัวใจโดยใช้เครื่องหัวใจและปอดเทียม

ภาพที่ 10 ซิทรูลีนถูกขนส่งจากไมโตคอนเดรีย ไปยังไซโตพลาสซึม Argininosuccinate synthetase
(ASS) เป็นเอนไซม์ตัวแรกในยูเรียไซเคิลภายในไซโตพลาสซึม และเมื่อรวมตัวกับซิทรูลีนและแอสพาร์เตต
(aspartate) สร้าง argininosuccinate จากนั้น Argininosuccinate lyase (ASL) ปล่อยฟูมาเรทออกมา
จาก argininosuccinate กลายเป็นอาร์จินีน
CPSI ของมนุษย์ กำหนดอัตราการ enzyme catalyzing ในขั้นตอนแรกของกระบวนการสร้างยู
เรีย (ureagenesis) ที่ตับ ปัจจัยที่มีส่วนสำคัญคือ NAG cofactor-binding ที่อยู่ใกล้กับ carboxy-
terminus ของเอนไซม์ ถ้าปราศจาก NAG binding เอนไซม์จะยังคงความเฉื่อยซึ่งส่งผลให้เกิด
hyperammonemia และไม่มีการสร้างซิทรูลีน

การวิจัยนี้เป็นการวิจัยทางคลินิกระยะที่ 2/3 แบบควบคุมด้วยยาหลอก โดยการสุ่มและปกปิดการรักษาทั้ง
สองฝ่าย เพื่อศึกษาประสิทธิผลและความปลอดภัยของการให้ยาแอล-ซิทรูลีนในผู้ป่วยเด็กและทารกที่เข้า
รับการผ่าตัดหัวใจโดยใช้เครื่องหัวใจและปอดเทียม เพื่อรักษาความผิดปกติของหัวใจที่มีมาแต่กำเนิด ใน

การวิจัยนี้จะทำการศึกษาในเด็กและทารกที่มีอายุต่ำกว่า 18 ปี จำนวนทั้งหมด 412 ราย ซึ่งผ่านการ
คัดเลือกจากโรงพยาบาลที่เข้าร่วมการวิจัย โดยให้ยาวิจัยแอล-ซิทรูลีนหรือยาหลอกทางหลอดเลือดดำแบบ
ฉีดครั้งเดียวขนาด 150 mg/kg และตามด้วยการให้ยาวิจัยหรือยาหลอกแบบหยดอย่างต่อเนื่องภายหลัง
ผ่าตัดในปริมาณ 9 mg/kg/hr ขนาดยาที่ให้นั้นเป็นขนาดที่ได้จากผลการศึกษา dose escalation (ดูใน
ข้อมูลการวิจัยเบื้องต้น) การให้ยาวิจัยหรือยาหลอกแบบฉีดครั้งเดียวนั้นจะให้กับผู้ป่วยภายในห้องผ่าตัด
หลังจากที่เริ่มใช้เครื่อง CBP ในการผ่าตัดหัวใจ จากนั้นภายหลังการผ่าตัด 4 ชั่วโมง (+/- 30 นาที และ
ผู้ป่วยอยู่ในอาการคงที่) จะเริ่มให้ยาหรือยาหลอกทางหลอดเลือดต่อเนื่องไปตลอด 48 ชั่วโมง หรือ
จนกระทั่งผู้ป่วยถูกส่งตัวออกจากห้อง CCU(39)
บทสรุป
การรักษา PAH ใน CHD ได้พัฒนาขึ้นจากการให้ความสำคัญตามการะบวนการที่เป็น pathophysiology
ในระดับ intravascular, endothelial dysfunction และ smooth muscle cell มาเป็นการศึกษาภาวะ
พันธุกรรมพื้นฐาน เช่น BMPR-2, ALT, HIT ซึ่งอาจเกี่ยวกับ idiopathic pulmonary hypertension
ตลอดจนมุมมองในการจัดรูปแบบใหม่ๆเพื่อให้สามารถคลอบคลุม clinical manifestation ต่างๆใน CHD
เช่นการใช้ pre-tricuspid และ post-tricuspid shunt concept ทำให้เราสามารถเข้าใจมากขึ้นถึงการ
ปรับตัวของ right และ left ventricle ในทั้งสองกรณี และ clinical manifestation ที่ต่างกัน การ
ปรับเปลี่ยนมุมมองของผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัด bidirectional cavopulmonary anastomosis หรือ Fontan
ว่ามีภาวะ PAH ร่วมด้วยได้ และการแปรผล acute vasodilator testing สำหรับ two ventricle repair ก็
ทำให้เราสามรถเลือกคัดกรองผู้ป่วยสำหรับการผ่าตัดที่ดีขึ้น
คำแนะนำในการรักษา PAH จากการประชุม 4th World symposium on pulmonary hypertension ที่ เมือง
Dana Point ประเทศสหรัฐอเมริกา เมื่อต้นปี ค.ศ. 2008 โดยใช้ definition ของPAH ที่ปรับปรุงใหม่เทียบกับ
tricuspid jet velocity ทีการปรับ grading system ACCP (American College of chest physician)
และถูกสรุปเป็นแผนภูมิที่เข้าใจง่ายยิ่งขึ้น โดยมี classification ที่ละเอียดมากขึ้นของผู้ป่วย CHD ไว้โดย
เพิ่มเติมข้อมูลของผู้ป่วยเด็ก รวมทั้ง pharmacokinetic study ของยา bosentan ในเด็ก สุดท้ายได้แก่การ
ให้การรักษาโดยใช้ pathway carbamyl phosphate synthetase ซึ่งกำลังอยู่ในระหว่างการทำการวิจัยใน
ผู้ป่วยเด็กไทยอยู่

ตารางที่ 7 สรุปการใช้ยาสำหรับ acute management of pulmonary hypertension

Drug Combination

ข้อบ่งชี้

ผลข้างเคียง

nitric oxide . 20
ppm + iloprostใช้
เป็น step ไป (เริ่ม
จาก 2.5 , 5, 10 .g)
inhalation

ช่วงหลังการผ่าตัดหัวใจหรือระหว่างที่มีอาการของ
pulmonary hypertension ที่รุนแรง ร่วมกับ supportive
อื่นๆ เช่นการปรับ ventilator ยังสามารถใช้ iloprost ได้
ในช่วงที่ลด dose iNO ที่ต่ำกว่า 20 ppm เพื่อป้องกันการ
rebound

PO2 อาจลดลงได้
จากการ interfere
ventilation ช่วงสั้นๆ
ระหว่างการพ่นยา
ควรมีเครื่องพ่นชนิด
ultrasonic nebulizer
เช่น iNeb หรือ
Omron

nitric oxide . 20
ppm +
sildenafil(0.25-0.5
mg/kg/dose ถ้าเป็น
low dose regimen
ถ้าเป็น high dose ให้
ได้ถึง 8-10
mg/kg/dose)

ช่วยในการลด dose iNOหลังจากที่เริ่มมี ventilation
perfusion ที่ดีขึ้นแล้วในวันที่ 2-3 หลังผ่าตัด

ไม่ควรเริ่มใช้
sildenafil ทันทีหลัง
ผ่าตัดถ้ามีภาวะ
hypoxia เพราะใน
ระยะแรกผู้ป่วยจะยัง
มีปัญหา ventilation
อาจทำให้มีการลดลง
ของ PO2 ได้จาก
intrapulmonary
shunt ที่เพิ่มขึ้น

nitric oxide 20-40
ppm + iloprost IV
(1-5 ng/kg/min)

ผู้ป่วยอาการรุนแรงและ มี unstable hemodynamic เกิน
กว่าที่ให้ยาพ่นได้ อาจให้ iloprost ทาง central line หรือ
drip เข้าทาง pulmonary artery catheter ได้เพื่อลด
systemic side effect (hypotension)

การให้ iNO 20-40
ppm ไม่ได้มีข้อพิสูจน์
ว่าผู้ป่วยจะมีการ
ตอบสนองที่ดีกว่า
ขนาด <20 ppm
ควรพิจารณาให้ยา
combination ถ้าต้อง
ให้ iNO dose สูงและ
ควรคำนวณค่า
oxygen index
ตลอดเวลา และควรมี

การวัดค่า
pulmonary artery
pressure โดยตรง
เช่นการใช้ PA
catheter คู่กับ LA
pressure

iloprost 2.5-5
.g/inhalation 4-6
ครั้งต่อวันร่วมกับ
beraprost (1-
4.g/kg/day)
milrinone IV 0.75
.g/kg IV load และ
ตามด้วย 0.75
.g/kg/min

severe pulmonary hypertension ที่มีอาการ right heart
failure ไม่ว่าต้องใช้เครื่องช่วยหายใจหรือไม่ก็ตามในกรณีที่
ไม่สามารถใช้ iNO หรือไม่สามารถใช้ iloprost ได้นาน มี
การศึกษาการใช้ beraprost sodium (1 mcg/kg/dose)
เพื่อช่วยในการลด PVR โดยได้ผลดีเทียบกับ iNO(40)

การพ่นยาวันละหลาย
หนควรมีเครื่องพ่น
ชนิด ultrasonic
nebulizer เช่น iNeb
หรือ Omron

Bosentan

2 ถึง 4 มก ต่อน้ำหนักตัว กก

ได้ผลตั้งแต่ 10 นาที
จนถึง 3 ชั้วโมง

L-Citrulline

ยาวิจัยแอล-ซิทรูลีนหรือยาหลอกทางหลอดเลือดดำแบบฉีด
ครั้งเดียวขนาด 150 mg/kg. และตามด้วยการให้ยาหยด
อย่างต่อเนื่องภายหลังผ่าตัดในปริมาณ 9 mg/kg/hr

Foot Patch

Posted on ธันวาคม 13, 2012, in บทความ. Bookmark the permalink. ใส่ความเห็น.

ใส่ความเห็น

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Connecting to %s

ติดตาม

Get every new post delivered to your Inbox.

%d bloggers like this: