ผลข้างเคียงของกล้ามเนื้อจากการใช้ยา statin

The American College of Cardiology/American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute
(ACC/AHA/NHLBI) จัดแบ่งกลุ่มอาการทางกล้ามเนื้อจากการใช้ยา statin ออกเป็น 4 กลุ่มด้วยกัน7 คือ
1. Statin myopathy: muscle complaints related to statin drug use
2. Myalgia: muscle complaints without serum CK elevations
3. Myositis: muscle symptoms with serum CK elevations
4. Rhabdomyolysis: markedly elevated CK levels, usually > 10 times the upper limit
of normal [ULN], with an elevated creatinine level consistent with pigmentinduced
nephropathy
การแบ่งแบบนี้มีข้อจำกัดเนื่องจากไม่ได้รวมกลุ่มผู้ป่วยที่มีเพียงระดับของ CK ที่สูงขึ้นโดย
ไม่มีอาการหรือกลุ่มที่มี myositis ร่วมกับ rhabdomyolysis หรือ skeletal muscle
breakdown ที่มีระดับ CK สูงเกินค่าปกติ ดังนั้นจึงมีการแบ่งกลุ่มในอีกรูปแบบดังนี้
1. Clinically important myositis and rhabdomyolysis
2. Mild CK elevations
3. Myalgia
4. Muscle Weakness
5. Muscle Cramps
6. Persistent Myalgia/CK elevations after statin withdrawal

1. Clinically important myositis and rhabdomyolysis
เป็นคำจำกัดความที่ใช้ในการศึกษาส่วนใหญ่โดย clinically important myositis หมายถึง
อาการปวดกล้ามเนื้อร่วมกับมีการเพิ่มขึ้นของระดับ CK ในเลือดเกิน 10 เท่าของค่าปกติ8 ผลการตรวจ
ชิ้นเนื้อของผู้ป่วยเหล่านี้มีลักษณะ polymyositis9 และ myolysis10 ส่วน Rhabdomyolysis เป็น
severe forms ร่วมกับมีภาวะ myoglobinuria ทำให้เกิดภาวะไตวายเฉียบพลันซึ่งอาจส่งผลให้เสีย
ชีวิตในที่สุด11

2. Mild CK elevations เป็นกลุ่มที่พบได้บ่อย ระดับของ CK ไม่
เกิน 10 เท่าของค่าปกติ ผู้ป่วยส่วนมากมักไม่มีอาการ ไม่ทราบอุบัติการณ์ที่แน่นอนเนื่องจาก
การศึกษาส่วนใหญ่ไม่ได้รายงาน การมีระดับของCK สูงขึ้นตามหลังการออกกำลังกาย (vigorous
exertion) มีรายงานผู้ป่วยมีอาการเพียงเล็กน้อย12-15

3. Myalgia ผู้ป่วยมีอาการปวดกล้ามเนื้อจนมีผลต่อคุณภาพชีวิตและความสม่ำเสมอในการรับประทาน
ยา จากการศึกษาแบบทบทวน 2 การศึกษาพบมี myalgia ร้อยละ 19-2516 และร้อยละ 6-1417
นอกจากนี้ยังมีรายงานการเกิด myalgia ร้อยละ 8.9 (45 คนจาก 508 คน) ในผู้ป่วย familial
hypercholesterolemia ที่ได้รับการรักษาด้วย simvastatin 80 มก.ต่อวัน เป็นระยะเวลา 2 ปี มี
ผู้ป่วยหยุดใช้ยาร้อยละ 1.8 (9 คน)18 ซึ่งตรงข้ามกับ clinical trials ต่างๆที่ ภาวะ myalgia ไม่ได้
เป็นสาเหตุของการหยุดยา19

การศึกษาของ Medical Research Council/British Heart Foundation Heart Protection Study
พบว่าไม่มีความแตกต่างกันของอาการปวดและอ่อนแรงของกล้ามเนื้อและจำนวนของการหยุดใช้ยาในกลุ่มที่ได้
simvastatin 40 มก. ต่อวัน และยาหลอกเป็นระยะเวลา 5 ปี และจากข้อมูลของ medical economics
( physicians’desk reference ) พบอัตราการเกิด myalgia ร้อยละ 1-5 ในกลุ่มที่ใช้ยา แต่ไม่มีความแตกต่างอย่างมี
นัยสำคัญทางสถิติเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้ยาหลอก20 Phillips และคณะทำการศึกษา randomized, double-blind
crossover clinical trial ในผู้ป่วยจำนวน 20 ราย พบผู้ป่วย 4 รายเกิด myalgia โดยระดับ CK ปกติ ในจำนวนนี้ 3 รายมี
ผล muscle biopsy แสดงลักษณะ mitochondrial dysfunction, increased lipid storage และ
ragged red muscle fiber ซึ่งเป็นการศึกษาที่แสดงว่ายากลุ่ม statin มีผลต่อกล้ามเนื้อโดยที่ระดับ CK ปกติ21

4. Muscle Weakness เป็นอาการที่พบได้บ่อยในกลุ่ม Clinically important myositis and rhabdomyolysis
แต่สามารถพบได้ในผู้ป่วยที่มีระดับ CK ปกติหรือสูงขึ้นเพียงเล็กน้อย ไม่มีการรายงานในการศึกษาอื่นๆ ยกเว้นรายงานของ
Phillips และคณะโดยพบ hip abduction strength ลดลงร้อยละ 47, 10, 30 และร้อยละ 13,hip flexion strength
ลดลงร้อยละ 47, 5, 12 และ ร้อยละ 11 ในผู้ป่วยทั้ง 4 ราย21

5. Muscle Cramps มีรายงานการเกิดน้อย20

6. Persistent Myalgia/CK elevations after statin withdrawal
กลุ่มอาการทางคลีนิกที่พบน้อยมาก22 ต้องพยายามหาสาเหตุอย่างอื่นก่อนเสมอ เช่น polymyalgia rheumatica, temporal arteritis
นอกจากนี้ภาวะ hypothyroidism ยังสามารถทำให้ระดับ CK สูงได้อีกด้วย

7. อุบัติการณ์ของ Clinically Important Statin-induced Muscle Injury
จากข้อมูลของ Adverse Event Reporting System องค์การอาหารและยาสหรัฐอเมริกา ในช่วงระหว่าง 1 ม.ค. 1990-31 มี.ค.
200025 รายงานภาวะ statin associated rhabdomyolysis จำนวน 3,339 คน ยาที่พบมากที่สุดคือ cerivastatin (57%) รองลงมาได้แก่
simvastatin (18%), atorvastatin(12%) ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยเกิดในช่วงอายุ 51-75 ปี และร้อยละ 17 เกิดในอายุมากกว่า 75 ปีร้อยละ 64 ของผู้ป่วยทั้งหมดต้องได้รับการรักษาในรพ. มีอัตราการตายร้อยละ 7.824 อุบัติการณ์ของ fatal rhabdomyolysis
ต่ำมากเพียง 0.15 การตายต่อ 1 ล้าน ใบสั่งยา26 โดยแยกเป็นยา statin แต่ละชนิดดังนี้ lovastatin 0.19, pravastatin 0.04, simvastatin 0.12, fluvastatin 0, atorvastatin 0.04 และ cerivastatin 3.16 การตายต่อ 1 ล้านใบสั่งยา อัตราการตายของกลุ่ม cerivastatin มากกว่ายาตัวอื่น 16-80 เท่า

ความปลอดภัยของ statin ใน clinical trial การศึกษาเกี่ยวกับยา statin ใน clinical trial ต่างๆ พบปัญหาทางกล้ามเนื้อได้น้อยมาก24
จากการรวบรวมการศึกษาทั้งหมดของยา statin (all randomized controlled statin trial) มีผู้ป่วยทั้งหมด 83,858 คน สุ่มให้ยา statin และ
placebo ผลปรากฏว่ามีผู้ป่วย myositis 49 ราย และ rhabdomyolysis 7 รายในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยยา statin เมื่อเทียบกับ 44 รายและ 5 รายในกลุ่มที่ได้รับยาหลอกการศึกษา Heart Protection Study มีผู้ป่วย 20,536 คน สุ่มให้ simvastatin 40 มก.ต่อ
วัน (10,269 คน) และยาหลอก (10,267 คน) ติดตามการรักษา 5 ปี19 พบผู้ป่วยบ่นมีอาการปวดกล้ามเนื้อหรืออ่อนแรง (unexplained muscle
pain or weakness) ระหว่าง 1-3 ปีแรกร้อยละ 32.9 และร้อยละ 33.2 ในกลุ่ม simvastatin และยาหลอกตามลำดับ มีผู้ป่วยเพียง 49 (0.48%) และ50 คน(0.49%) ของทั้งสองกลุ่มที่ต้องหยุดยาเนื่องจากอาการทางกล้ามเนื้อ ตามลำดับ ขณะที่ rhabdomyolysis (ในการศึกษานี้ใช้ค่า CK level >40 เท่าของค่าปกติ) เกิด 5 คนในกลุ่ม simvastatin และ 3 คนที่ได้ยาหลอกโดยสรุปจากการศึกษาเหล่านี้ถึงแม้จะ
พบว่ามีอุบัติการณ์ของการเกิดอาการทางกล้ามเนื้อต่ำ แต่อาจเป็นอุบัติการณ์ที่ต่ำกว่าความเป็นจริงเนื่องจากผู้ป่วยในการศึกษาเป็นผู้ป่วยที่ถูกเลือกเข้ามาศึกษา

Cyclosporine เมื่อใช้ยาร่วมกับ statin ในผู้ป่วยเปลี่ยนถ่ายอวัยวะจะมี myotoxicity มากขึ้น54 สามารถ
เพิ่มระดับยาในเลือดของ cerivastatin, lovastatin, pravastatin และ simvastatin โดยกลไกดังต่อไปนี้
1. competitive inhibition ของยา cyclosporin A กับ HMG CoA reductase inhibitors ใน
การถูก metabolize ด้วย CYP 3A4 ที่ตับ26
2. cyclosporine ยับยั้งการทำงานของ multidrug resistance protein 2 (MRP2) ซึ่งเชื่อว่าทำ
หน้าที่ขนส่งสารที่ละลายในน้ำได้ดี (เช่น pravastatin) ออกจากเซลล์57
3. cyclosporine A-induced cholestasis ทำให้ ลดปริมาณยา statin ที่ถูกขับถ่ายออกทางน้ำดี
(lovastatin, simvastatin, pravastatin)58

กลไกการเกิด statin myopathy
Depletion of secondary metabolic intermediates การยับยั้งเอนไซม์ HMG CoA reductase มีผลให้ระดับของ mevalonic acid
ต่ำลง มีการศึกษาพบว่าการให้ mevalonic acid สามารถลดการเกิดพิษของ cerivastatin ได้ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการเกิดพิษ (toxic effect) ของยากลุ่ม statin สัมพันธ์กับขบวนการยับยั้งการสร้างโคเลสเตอรอล (cholesterol biosynthesis) และไม่ใช่ intrinsic toxicity70 นอกจากนี้การศึกษาเมื่อเร็วๆนี้ก็แสดงว่าการขาด mevalonate metabolites ตัวอื่นที่ไม่ใช่โคเลสเตอรอล เช่น farnesol และ
geranylgraniol สามารถทำให้เกิด statin-inducedmyotoxicity ได้เช่นกัน71 ยังมีเอนไซม์ที่ลดลงจากการยับยั้งขบวนการนี้อีก คือ
Coenzyme Q10 (CoQ10) หรือ ubiquinone เป็น steroid isoprenoid enzyme มีส่วนช่วยในขบวนการ oxidation ของสารอาหาร
ภายในเซลล์เพื่อสร้าง adenosine triphosphate (ATP)71 หน้าที่หลักของมันคือ พาอิเลคตรอนผ่านเข้าสู่ mitochondria72,73 ซึ่งมีความสำคัญสำหรับการทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจและกล้ามเนื้อลาย73,74,75 ยา statin ทำให้ระดับของ ubiquinoneภายในเซลล์ลดลงโดยยับยั้งการสร้าง farnesyl pyrophosphate ซึ่งเป็นสารที่จำเป็นสำหรับการสร้างCoQ10 ยิ่งไปกว่านั้น CoQ10 ยังถูกขนส่งผ่าน LDL particles ระดับของ LDL ลดลงเมื่อได้รับstatin ดังนั้นจึงส่งผลให้ระดับ CoQ10 ลดลงตามไปด้วย24การลดลงของ CoQ10 ทำให้ขบวนการ oxidative phosphorylation ซึ่งจำเป็นสำหรับการหายใจระดับเซลล์ของกล้ามเนื้อ (normal cellular respiration in muscle) ลดลง เกิด anaerobic
metabolism และอาจจะมี mitochondrial dysfunction ร่วมด้วย ทำให้มีอัตราส่วนระหว่าง lactate/pyruvate ในเลือดของผู้ป่วยที่ได้รับยา
statin สูงขึ้น76,77 มีรายงานผู้ป่วย ภาวะ statin myopathy ที่อาการดีขึ้นหลังได้รับ CoQ10 ทดแทน21,22 อย่างไรก็ตาม การศึกษาในผู้ป่วยที่ได้รับยา simvastatin เป็นระยะเวลา 6 เดือนไม่สามารถแสดงให้เห็นความแตกต่างของระดับความเข้มข้นระหว่าง high-energy phosphate และubiquinone ในกล้ามเนื้อได้72 ปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาในมนุษย์เรื่องสมมติฐานของการลดลงของการสร้าง ubiquinone หรือพลังงานของกล้ามเนื้อระหว่างที่มีการรักษาด้วยยา statin ความผิดปกติของ ubiquinone metabolism พบได้ในโรคหายากกลุ่ม congenital
mitochondrial เช่น mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke (MELAS), Kearnes-Sayre และ other
encephalomyopathy syndromes มีหลายรายงาน แสดงว่ามีการขาด CoQ10 ในผู้ป่วยเหล่านี้และ อาการดีขึ้นเมื่อได้ CoQ1078-81 มีรายงานผู้ป่วย MELAS 1 ราย ที่เกิดจากการรักษาด้วยยา statin (case report) และตอบสนองดีต่อการรักษาด้วย CoQ10

แผ่นแปะเท้า

Posted on มิถุนายน 21, 2012, in บทความ. Bookmark the permalink. ใส่ความเห็น.

ใส่ความเห็น

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Connecting to %s

%d bloggers like this: