Drug treatment in hyperlipidemia2

2. HMG CoA reductase inhibitor (Statins)

ยาในกลุ่มนี้สังเคราะห์จากเชื้อรา มีโครงสร้างทางเคมีคล้ายกับ HMG CoA reductase enzyme ซึ่งเป็น enzyme ที่เป็น rate limiting step ในการสังเคราะห์ cholesterol ยาในกลุ่มนี้ได้แก่ lovastain, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin

โครงสร้างทางเคมี แผ่นแปะเท้า

lovastatin, simvastatin เป็น prodrug ที่จะต้องถูก hydrolyzed โดยการเปิดที่ lactone ring ก่อนจึงจะออกฤทธิ์ได้ ส่วน atorvastatin, pravastatin และ fluvastatin เป็น active drug ที่สามารถออกฤทธิ์ได้ทันที

กลไกการออกฤทธิ์

HMG Co A reductase inhibitor ออกฤทธิ์ในการยับยั้งแบบ competitive กับการทำงานของ enzyme HMG Co A reductase  ซึ่งเป็น enzyme ที่ใช้สำหรับการสังเคราะห์ cholesterol ในร่างกาย มีผลทำให้ร่างกายไม่สามารถสังเคราะห์ cholesterol ได้ ดังนั้นจึงมีการกระตุ้นให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ LDL-receptor (up-regulation LDL-receptor) เพื่อที่จะเพิ่มการนำเอา cholesterol จาก LDL-C มาใช้แทน

การใช้ยาร่วมกับยาในกลุ่ม bile acid sequestering agents จะสามารถเพิ่มฤทธิ์ในการลดระดับ LDL-C ได้ดี โดยยาทั้งสองออกฤทธิ์ในกลไกที่ต่างกันแต่ให้ผลที่เหมือนกันคือสามารถเพิ่มการสร้าง LDL-receptor ได้มากกว่าการใช้ยาเพียงชนิดใดชนิดหนึ่งเพียงชนิดเดียว นอกจากนี้ HMG CoA reductase inhibitor ยังสามารถป้องกันกระบวนการ compensatory mechanism ของร่างกายในการเพิ่มการสังเคราะห์ cholesterol ที่เกิดจากการใช้ยาในกลุ่ม bile acids sequestering agents ด้วยภาพที่ 5

ภาพที่ 18.5 การเสริมฤทธิ์ในการลดระดับ cholesterol และ LDL-C ของยากลุ่ม HMG Co A rductase inhibitor และยากลุ่ม bile acids sequestering agents

ผลต่อระดับไขมันในร่างกาย

พบว่ายาสามารถให้ผลลดระดับของ serum cholesterol ได้ประมาณ 20-40% และ ลดระดับ LDL-C ได้ ประมาณ 25-45% โดยมีผลเพียงเล็กน้อยต่อระดับ triglycerides และพบว่ายาสามารถเพิ่มระดับ HDL-C ได้ประมาณ 10-15%
เภสัชจลนศาสตร์

ยาในแต่ละตัวในกลุ่มนี้มีสมบัติที่แตกต่างกันไปดังตารางที่ 16.4

ในการใช้ยาในกลุ่มนี้มักให้ยาพร้อมอาหารโดยให้ในตอนเย็นเนื่องจาก diurnal pattern ของการสังเคราะห์ cholesterol ซึ่งมักเกิดขึ้นในช่วงค่ำมากกว่าช่วงอื่น
Toxicity

%ยามีผลเพิ่มระดับ serum aminotransferase activity เล็กน้อย แต่ถ้าระดับ enzyme เพิ่มขึ้นจากระดับปกติมากกว่า 3 เท่า จึงควรพิจารณาหยุดยา และควรวัด aminotransferase activity ในตอนเริ่มต้นใช้ยา และหลังจากการใช้ยา 2 และ 4 สัปดาห์

%ยาอาจมีผลทำให้ระดับ creatine kinase activity เพิ่มขึ้นเล็กน้อย

%ยาอาจมีผลทำให้เกิด myopathy ได้ ซึ่งถ้าผู้ป่วยใช้ร่วมกับยาต่อไปนี้ cyclosporin, fibric acid derivatives, azole antifungals, erythomycin รวมทั้งยาในกลุ่ม macrolides  และ niacin จะทำให้เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด myopathy มากขึ้น

%อาการอื่นๆที่พบได้น้อยเช่น lupus like syndromes, peripheral neuropathy
ประโยชน์

ใช้ในการรักษาโดยใช้เดี่ยวๆหรือร่วมกับ bile acids sequestering agents  เพื่อลดระดับ LDL-C ในผู้ป่วย hyperlipidemia type IIa, IIb

Foot Pad
3  Fibric acid derivatives

Fibric acid derivative ถูกค้นพบครั้งแรกในปี ค.ศ. 1962 ว่าสามารถลดระดับ triglycerides และ cholesterol ในเลือดได้ ยาชนิดแรกในกลุ่มนี้ที่นำมาใช้ในการรักษาคือ clofibrate ซึ่งเป็น ethyl ester ของ p-chlorophenoxyisobutyric acid ซึ่งพบว่าสามารถลดระดับ triglycerides ได้มากว่า cholesterol แต่เนื่องจากยาทำให้เกิดอาการข้างเคียงที่รุนแรงดังนั้นในปัจจุบันจึงไม่นิยมใช้ยาตัวนี้แล้ว

ตัวอย่างยาในกลุ่มนี้ที่ยังคงใช้ประโยชน์อยู่ในปัจจุบันคือ gemfibrozil, fenofibrate, bezafibrate เป็นต้น

โครงสร้างทางเคมี

กลไกการออกฤทธิ์

ตำแหน่งและกลไกในการออกฤทธิ์ที่แน่นอนของยาในกลุ่ม fibric acid derivatives ยังไม่เป็นที่สรุปแน่ชัดแต่อย่างไรก็ตามเชื่อว่ายาในกลุ่มนี้มีผลในการลดกระบวนการ lipolysis ของไขมัน โดยการกระตุ้นการทำงานของ enzyme lipoprotein lipase ในการเพิ่มการเผาผลาญ lipoprotein ชนิด VLDL และ IDL ทำให้มีการเพิ่มการสลาย triglycerides ภายใน VLDL และ IDL  ให้เป็น free fatty acids ก่อนที่จะนำมาสู่ตับได้มากขึ้น ซึ่งทำให้มี free fatty acid สำหรับการสร้าง triglycerides ในตับลดลง

นอกจากนั้นยายังมีผลเร่งการกำจัด VLDL ใน plasma โดยลดการสร้างและหลั่งออกมาจากตับ

ยามีผลเพิ่มระดับ HDL-C ในระดับปานกลาง

ยามีผลลดระดับ LDL-C เล็กน้อย ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับกลไกที่ VLDL และ IDL มีระดับลดลงดังนั้น LDL-C ที่เกิดจาก lipoprotein ทั้งสองจึงมีระดับลดลง
ผลต่อระดับไขมันในเลือด

clofibrate: ลดระดับ triglycerides และ cholesterol  โดยไม่มีผลต่อระดับ chylomicrons และ HDL-C

Gemfibrozil: ลดระดับ triglycerides ได้มากกว่า clofibrate และเพิ่มระดับ HDL-C ได้ชัดเจนกว่า (25%) ลด LDL ประมาณ 11% ลด triglyceride ประมาณ 40% ซึ่งมีรายงานว่าสามารถลดการเสียชีวิตจากการเกิดภาวะหัวใจขาดเลือดได้ด้วย
เภสัชจลนศาสตร์

รายละเอียดในตารางที่ 18.3

Toxicity

YClofibrate ทำให้เกิดการเต้นของหัวใจที่ผิดปกติ (atrial, ventricular arrhythmia) และเพิ่มการออกฤทธิ์ของ anticoagulant drugs และพบว่าสามารถทำให้เกิด tumor ที่ตับของสัตว์ทดลอง และสามารถพบได้ในคนที่ใช้ยานี้เป็นเวลานาน (hepatobiliary neoplasia)

Yส่วนยาอื่นๆทำให้เกิดอาการข้างเคียงได้บ้างแต่ส่วนมากผู้ป่วยทนต่อยานั้นได้

Yพบว่ายา gemfibrozil อาจเพิ่มการออกฤทธิ์ของ oral anticoagulant ดังนั้นในการใช้ยาร่วมกันต้องพิจารณาปรับขนาดยา และควรตรวจสอบ prothrombin time ควบคู่ด้วย

อาการอื่นๆที่พบได้แก่

-ระบบทางเดินอาหาร : nausea, vomiting, diarrhea

-ระบบกล้ามเนื้อ: myopathy หรือ flu-like syndrome (การปวดกล้ามเนื้ออย่างรุนแรง)

-ตับ: เพิ่มระดับ amionotranferase และ alkaline phosphatase enzyme

-ระบบเลือด: leukopenia, anemia

-อื่นๆ: skin rash, hirsutism, นิ่วภายในถุงน้ำดี (เพิ่มการหลั่ง cholesterol จากตับสู่ท่อน้ำดีดังนั้นอาจทำให้เกิดภาวะการเกิดนิ่วในถุงน้ำดีได้)

ประโยชน์ในการใช้ยา

ใช้ในการรักษาผู้ป่วย hyperlipidemia type III ที่มีระดับ VLDL และ IDL สูง

4 Nicotinic acid (Niacin)

nicotinic acid ถูกค้นพบครั้งแรกว่าสามารถลดระดับไขมันในเลือดได้ในปี ค.ศ. 1955 ซึ่งเป็นคุณสมบัติที่ต่างจาก nicotinamides ที่มีฤทธิ์เป็น vitamin เพียงอย่างเดียว nicotinic acid มีฤทธิ์ลดระดับ VLDL, LDLในผู้ป่วยที่เป็น hyperlipidemia ได้หลายๆชนิด
โครงสร้างทางเคมี
niacin เป็น water soluble vitamin (vitamin B3) เมื่อเข้าสู่ร่างกายแล้วจะเปลี่ยนแปลงเป็น amide ซึ่งรวมตัวเป็น niacinamide adenine dinucleotide (NAD) และถูกขับออกจากร่างกายทางไต
กลไกการออกฤทธิ์

niacin สามารถยับยั้งการสังเคราะห์ VLDL ซึ่งส่งผลให้ลดการสร้าง LDL-C โดย niacin จะยับยั้งกระบวนการสลายไขมัน (lipolysis) โดยการเพิ่มการทำงานของ enzyme lipoprotein lipase ซึ่งทำให้ลดปริมาณของ free fatty acids ที่จะนำไปใช้ในการสังเคราะห์ triglycerides ที่ตับ

ยามีผลลด catabolic rate ของ HDL-C ดังนั้นจะเพิ่มระดับของ HDL-Cในเลือด

ยามีผลลดระดับ cholesterol โดยลดกระบวนการสังเคราะห์ cholesterol และเพิ่มการขับถ่าย cholesterol ออกจากร่างกายเพราะ niacin เมื่อเข้าสู่ร่างกายจะเปลี่ยนแปลงเป็น nicotinuric acids ซึ่งจะไปรวมตัวกับ glycine ซึ่งในการรวมตัวนี้จำเป็นที่ต้องใช้ Co enzyme A ซึ่งปกติใช้ในการสังเคราะห์ cholesterol ดังนั้นกระบวนการสังเคราะห์ cholesterol ลดลง และการที่ร่างกายเอา glycine ไปใช้ส่งผลทำให้เกิดการสร้าง taurine bile salt มากขึ้น ทำให้ตับขับ cholesterol ออกมาทางน้ำดีมากขึ้น

ผลต่อไขมันในเลือด

Nicotinic acid สามารถลดระดับ triglyceride โดยการลด VLDL สามารถเห็นผลได้ภายใน 1-4 วัน ส่วนการลดลงของ LDL จะสามารถลดได้ช้ากว่า อาจใช้เวลาประมาณ 1 สัปดาห์ และเห็นผลได้ชัดประมาณ 3-5 สัปดาห์ โดยฤทธิ์จะเพิ่มขึ้นเมื่อให้ยาร่วมกับ bile acid sequestering agent นอกจากนั้นยังมีผลเพิ่ม HDL ได้บ้าง
เภสัชจลนศาสตร์

ตารางที่ 18.3
ขนาดและวิธีใช้

ขนาดในการรักษา 2-6.5 g/d แบ่งครั้งละ 100 mg ให้วันละ 2-3 ครั้งพร้อมอาหาร

Toxicity

°ในขนาดที่ใช้ในการลดระดับไขมันในเลือดได้ จะทำให้หลอดเลือดบริเวณต่างๆขยายตัว ทำให้เกิดอาการ flushing เกิดอาการคันตามผิวหนัง โดยเฉพาะบริเวณใบหน้าและลำตัว ซึ่งอาการนี้มักพบได้บ่อยและเป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้ผู้ป่วยไม่ชอบใช้ยา แต่อาการนี้จะเกิดเพียง 1-2 สัปดาห์หลังจากใช้ยา ซึ่งเมื่อใช้ยาต่อไปอาการจะทุเลาลง อาการที่เกิดขึ้นนั้นคาดว่าอาจเกี่ยวข้องกับการหลั่งของ prostaglandin เพราะเมื่อทดลองให้ aspirin 325 mg ไปก่อนประมาณครึ่งชั่วโมงที่จะได้รับยาอาการเหล่านี้จะไม่เกิดขึ้น

°อาการข้างเคียงอื่นๆที่พบ: การระคายเคืองต่อระบบทางเดินอาหาร เช่น nausea, diarrhea, dyspepsia ดังนั้นผู้ที่มีประวัติเป็นโรคกระเพาะอาหารอาจจะทำให้อาการเป็นรุนแรงมากขึ้น

°การใช้ยาในขนาดสูงติดต่อกันนานๆ อาจทำให้เกิดการทำงานที่ผิดปกติของตับเช่น jaundice, เพิ่มระดับ enzyme alkaline phosphatase, aminotransferase, transaminase  นอกจากนั้นอาจทำให้เกิดการเพิ่มระดับของ uric acid ในเลือด, เพิ่มระดับน้ำตาลในเลือด ดังนั้นจึงควรระวังในผู้ป่วยที่มีประวัติเป็นโรคตับ, เก๊าต์, เบาหวาน

°อาการอื่นๆที่พบ: pruritus, rash, dry skin, acanthosis, nigrican

°การใช้ร่วมกับยาลดความดันโลหิตอาจทำให้เกิด postural hypotension เพราะยามีฤทธิ์ในการทำให้หลอดเลือดขยายด้วย
ประโยชน์

°มักใช้รักษาร่วมกับ bile acids sequestering agents, HMG Co A reductase inhibitor  เพื่อเสริมฤทธิ์ในการลดระดับ LDL-C และใช้ร่วมกับ fibric acid deriatices ในการลดระดับ triglycerides

°ใช้ในการรักษา hyperlipidemia ได้ทุกชนิดยกเว้น hyperlipidemia type I

Apicimox

ยามีสูตรโครงสร้างคล้ายกับ niacin แต่ยาไม่ถูกเปลี่ยนแปลงในร่างกาย จึงอยู่ในกระแสเลือดได้นาน และถูกขับออกจากร่างกายได้ช้า จึงสามารถออกฤทธิ์ได้ยาวนาน

ยามีกลไกการออกฤทธิ์คล้ายกับ niacin แต่ apicimox มีอาการข้างเคียงเกิดขึ้นได้น้อยกว่า
ผลของยา

ยาสามารถลดระดับ triglycerides ได้ประมาณ 25-40% แต่ผลในการลดระดับ LDL-C ยังไม่ชัดเจน แต่สามารถเพิ่มระดับ HDL-C ในเลือดได้ดี

ขนาดการใช้ยา 250 mg 2-3 ครั้งต่อวัน ให้พร้อมอาหาร

 

Foot Patch

Posted on มกราคม 4, 2013, in บทความ. Bookmark the permalink. ใส่ความเห็น.

ใส่ความเห็น

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Connecting to %s

%d bloggers like this: