Calcium channel blocking

Calcium channel blocking agent คือยาที่ออกฤทธิ์ในการยับยั้งการเคลื่อนที่ของ Ca2+ จากภายนอกเซลล์เข้าสู่ภายในเซลล์ โดยภายในร่างกายจะพบ Ca2+ channel ได้ในหลายๆเนื้อเยื่อโดยเฉพาะในเนื้อเยื่อหัวใจ ซึ่งเป็น Ca2+channel ชนิด L-type Ca2+ channel ซึ่งทำหน้าที่สำคัญในการหดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจ ซึ่งยาในกลุ่มนี้สามารถแบ่งตามสูตรโครงสร้างทางเคมีได้เป็น 4 ชนิด ซึ่งแต่ละชนิดจะมีจำเพาะในการออกฤทธิ์ที่แตกต่างกัน ยาในกลุ่มนี้มีประโยชน์ในการลดความดันโลหิต, angina และ arrhythmia และการวิจัยในปัจจุบันพบว่ายาในกลุ่มนี้อาจมีฤทธิ์ในการยับยั้งกระบวนการเกิด atherosclerosis ในหลอดเลือดด้วย

ขอบเขตเนื้อหา
ชนิดของยาต้านแคลเซียม
13.1    กลไกการออกฤทธิ์ของยา
13.2    เภสัชจลนศาสตร์
13.3    ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา
13.4    อาการไม่พึงประสงค์
13.5    Drug interactions
13.6    ประโยชน์ในการรักษา
13.7    ข้อควรระวังในการใช้ยา

Calcium channel blocking agents

Ca2+ channel blocker หมายถึง ยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการเคลื่อนที่ของ Ca2+ จากภายนอกเซลล์ที่จะเข้าสู่ภายในเซลล์
ชนิดของยาต้านแคลเซียม
ภายในร่างกายจะพบ Ca2+ channel ได้ในหลายๆ เนื้อเยื่อ รวมทั้งในเนื้อเยื่อหัวใจด้วย
ชนิดของ Ca2+ Channel ได้แก่
1.    L-type Ca2+ channel พบได้มากที่ กล้ามเนื้อหัวใจ, กล้ามเนื้อเรียบ
2.    T-type Ca2+  channel พบที่กล้ามเนื้อหัวใจ, ประสาท
3.    N-type Ca2+ channel พบได้ที่ neurons
4.    P-type Ca2+ channel พบได้ที่ cerebellar purkinje neurons
ยาที่มีฤทธิ์ต้าน Ca2+ channel ในปัจจุบันจะออกฤทธิ์ที่ L-type Ca2+ channel เป็นส่วนใหญ่ ซึ่งในปัจจุบันยาต้าน Calcium ที่เกี่ยวข้องกับการทำงานของหัวใจและหลอดเลือดสามารถแบ่งออกเป็น 4 กลุ่มตามโครงสร้างทางเคมี คือ
1.    phenylalkylamine ได้แก่ verapamil, bepridil
2.    Benzotriazepine ได้แก่ diltiazem
3.    Dihydropyridine ได้แก่ amlodipine, felodipine, nicardipine, nifedipine,  nimodipine, isodipine, nisoldipine, nitrendipine โดยถือว่า nifedipine เป็น prototype ของยากลุ่มนี้

13.1 กลไกการออกฤทธิ์
ยาออกฤทธิ์โดยการต้านการนำเข้าของ Ca2+ จากภายนอกไม่ให้ผ่านเข้ามาในเซลล์ทาง specific voltage-gated L-type Ca2+ channel ที่อยู่ในเซลล์  membrane โดยเฉพาะที่กล้ามเนื้อหัวใจ ซึ่งพบว่ามี L-type Ca2+  channel มากที่สุด ดังนั้นผลของยาจะทำให้ Ca2+ ที่เข้าสู่เซลล์หัวใจมีปริมาณลดลง ทำให้กล้ามเนื้อหัวใจมีการหดตัวลดลง นอกจากนั้นยังมีผลลด sinus node pacemaker rate และ atrioventricular velocity ที่กล้ามเนื้อหัวใจด้วย
นอกจากกล้ามเนื้อหัวใจแล้วยาสามารถมีผลที่กล้ามเนื้อเรียบด้วย โดยยาจะลดการนำเข้าของ Ca2+ แต่มีผลน้อยกว่าที่กล้ามเนื้อหัวใจ
นอกจากนั้นมีการค้นพบว่าในกล้ามเนื้อหัวใจ โดยเฉพาะบริเวณ SA node และ AV node จะมี Ca2+ ชนิด T-type อยู่ด้วย ดังนั้นจึงมีผู้ผลิตยา mibefradil ซึ่งสามารถยับยั้งทั้งที่ L และ T type Ca2+ channel แต่เนื่องจากพบว่ายาชนิดนี้จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด cardiac toxicity มาก ดังนั้นยาจึงถูกเพิกถอนออกจากท้องตลาด

13.2 ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา
1.    หลอดเลือด
ยามีฤทธิ์คลายกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดำ โดยพบว่าที่หลอดเลือดแดงจะมีผลมากกว่าที่หลอดเลือดดำ นอกจากนั้นยายังมีผลลด peripheral vascular resistance ซึ่งอาจจะทำให้เกิดอาการข้างเคียงคือความดันโลหิตต่ำขณะที่มีการเปลี่ยนอิริยาบถ (orthostatic hypotension)  โดยพบว่ายาในกลุ่ม dihydropyridines จะมีผลต่อ vascular smooth muscle ได้มากกว่ากลุ่มอื่นๆ เช่น bepridil, verapamil, diltiazem
ยาภายในกลุ่ม dihydropyridine นั้นจะมีความจำเพาะที่ต่างกันเช่นยา nimodipine จะมีผลจำเพาะที่ cerebral blood vessel ทำให้มีการนำ nimodipine มาใช้ในการรักษา subarachnoid hemorrhage หรือ felodipine ซึ่งพบว่ามีฤทธิ์เจาะจงต่อหลอดเลือดได้มากกว่าหัวใจถึง 100 เท่า
2.    หัวใจ
การหดตัวของกล้ามเนื้อโดยปกติจะขึ้นอยู่กับปริมาณของ Ca2+ influx เช่นเดียวดัน การส่งสัญญาณไฟฟ้าหัวใจใน (sinoatrial) SA node และการนำสัญญาณใน Atrioventricular node (AV node) นั้นก็อาศัยการนำเข้าของ Ca2+ ดังนั้นการให้ยากลุ่ม Ca2+ channel blocker จะมีผลลดการเกิด action potential ทำให้ลดการหดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจแบบ dose-dependent และอาจทำให้ cardiac output ลดลง และลดการใช้ O2 ของกล้ามเนื้อหัวใจ
ยากลุ่ม dihydropyridines มีผลยับยั้ง Ca2+ channel ที่กล้ามเนื้อหัวใจได้น้อยกว่ายา verapamil และ diltiazem และพบว่ายา verapamil และ diltiazem สามารถยับยั้งการเกิด tachycardia ใน Ca2+ dependent cell เช่น AV node ได้อย่างเจาะจงกว่ายากลุ่ม dihydropyridine โดยพบว่าความแรงในการออกฤทธิ์ของ  verapamil>diltiazem>nifidipine ดังนั้น verapamil และ diltiazem จะใช้ประโยชน์ในการรักษา supraventricular tachycardia และลด ventricular response ใน atrial fibrillation และภาวะ cardiac arrhythmiaได้ดี
ข้อดีของ verapamil และ diltiazem คือยามีผลต้าน sympathetic ดังนั้นจะพบ reflex tachycardia ที่ตอบสนองต่อการเกิด hypotension ได้น้อยกว่ายาในกลุ่ม dihydropyridine โดยพบว่า verapamil ให้ผลดีกว่า diltiazem สำหรับยา bepridil พบว่าสามารถจะยับยั้งที่ Na+ และ K+ channel ได้ด้วย แต่อาจทำให้เกิด cardiac polarization เกิดได้ขึ้น จึงอาจจะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด arrhythmias มากขึ้น
3.    ไต
ส่วนมากยามีผลลดการเกิด hypertrophy ของไต
4.    กล้ามเนื้อลาย
ยาไม่มีผลต่อกล้ามเนื้อลาย เพราะในกล้ามเนื้อลายจะใช้ Ca2+ จาก intracellular pools ในการหดตัวไม่ใช้ Ca2+ จาก transmembrane Ca2+ influx
5.    Cerebral vasospasm และ infract following subarachnoid hemorrhage
Nimodipine มีฤทธิ์เฉพาะต่อ cerebral blood vessel และลดอัตราการตายจากการเกิด vasospasm ที่เกิดหลังจากการเกิด subarachnoid hemorrhage ดังนั้นยา nimodipine จึงเป็นยาที่แนะนำให้ใช้ในผู้ป่วย subarachnoid hemorrhage
6.   อื่นๆ ยามีผลเล็กน้อยต่อการหลั่งสารของต่อมและ nerve ending เช่น verapamil ในขนาดที่สูงกว่าขนาดที่ใช้ในการรักษาจะมีผลยับยั้งการหลั่งของ insulin, ยาอาจมีผลรบกวนการเกิดกระบวนการแข็งตัวของเลือด และนอกจากนั้นมีการวิจัยในปัจจุบันพบว่า Ca2+ Channel blocker จะมีผลยับยั้งการเกิด atherosclerotic lesions ในสัตว์ทดลอง แต่ในการที่จะนำมาใช้ป้องกันการเกิด atherosclerosis ในคนได้นั้น ยังคงต้องติดตามจากการทดลองต่อไป
ยาในกลุ่มนี้ไม่มีผลรบกวนระดับ electrolytes ในร่างกาย, ไม่มีผลต่อระดับน้ำตาลในเลือด, ไขมันในเลือด และกรดยูริก ดังนั้นยาจึงสามารถใช้ในการรักษาภาวะความดันโลหิตสูงในผู้ป่วยโรคเบาหวาน, ไขมันในเลือดสูง, เก๊าท์ และผู้ป่วยหอบหืดได้

13.3 เภสัชจลนศาสตร์
ยากลุ่มนี้ถูกดูดซึมได้ดีจากทางเดินอาหารโดยถูกดูดซึมได้เกือบสมบูรณ์ ดังนั้นส่วนใหญ่จึงให้ยาโดยการรับประทาน แต่พบว่ายาผ่านกระบวนการ first pass metabolism ที่ตับได้สูง และมีการจับกับ plasma protein ได้สูงประมาณ 90% ยาส่วนมากมีค่าครึ่งชีวิตสั้นๆ ดังนั้นในปัจจุบันจึงมีการผลิตยาออกมาในรูปของ sustained release และยาที่ผลิตออกมาในรุ่นใหม่ๆมักมีค่าครึ่งชีวิตที่ยาวนานขึ้น

13.4 อาการข้างเคียง
อาการที่พบได้โดยทั่วไปได้แก่ อาการวิงเวียนศีรษะ (dizziness), ปวดศีรษะ(headache), หน้าแดง (facial flushing),  peripheral edema, gingival hyperplasia
Verapamil มีอาการที่ไม่พึงประสงค์ที่พบได้มากคือ ท้องผูก โดยเฉพาะในผู้สูงอายุ, bepridil ซึ่งมีฤทธิ์ในการยับยั้งที่ K+ channel ด้วยนั้นอาจจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด torsade de point arrhythmia ได้
ยากลุ่ม dihydropyrimidine เช่น nifedipine ซึ่งมีฤทธิ์เด่นต่อหลอดเลือด อาจทำให้เกิด เกิด orthostatic hypotension และ reflex tachycardia ซึ่งอาการข้างเคียงนี้จะไม่พบในยากลุ่ม benzothiazepine และ phenylalkylamine ซึ่งในสามารถป้องกนอาการข้างเคียงนี้ได้โดยการให้ร่วมกับยากลุ่ม beta-blocker เช่น propranolol
การได้รับยาในขนาดที่สูงเกินไปจะทำให้เกิด cardiac depression ได้แก่ cardiac arrest, bradycardia, congestive heart failure, hypotension, A-V block

13.5 Drug interactions
-Digoxin การให้ร่วมกันจะทำให้เกิดการกดการทำงานของ AV node ซึ่งทำให้เกิด AV-block การใช้ยาในระยะยาวร่วมกับ  verapamil ทำให้ระดับยา digoxin เพิ่มขึ้นประมาณ 50-70%
– beta-blockers เนื่องจากยามีผลกดการทำงานของหัวใจดังนั้นการใช้ร่วมกับยา calcium channel blocker ที่มีผลกดการทำงานของหัวใจเช่น verapamil และ diltiazem อาจมีผลทำให้ลด heart rate, ลด AV conduction และลด contractility ของหัวใจ

13.6 ประโยชน์ในการรักษา
1.    โรคความดันโลหิตสูง
ใช้ได้ดีในผู้ป่วยทุกประเภท โดยเฉพาะผู้ป่วยที่ไม่สามารถใช้ยาอื่นๆได้ เช่น ผู้ป่วยที่มีภาวะ renin ต่ำ , ไขมันในเลือดสูง, เบาหวาน, ไต
2.    angina
ยาทำให้หลอดเลือดขยายตัวลดการใช้ O2 ของหัวใจ และลด left ventricular hypertrophy (LVH) ได้ แต่ในการใช้ต้องระวังการใช้ในกลุ่ม dihydropyridine เพราะสามารถทำให้เกิด reflex tachycardia ได้ ซึ่งจะเพิ่ม sympathetic response และเพิ่มความเสี่ยงต่อการเพิ่มอัตราการตายมากขึ้น
3.    cardiac arrhythmia
ยา verapamil และ diltiazem มีผลลดการนำสัญญาณของ AV node ดังนั้นใช้ในการรักษา ventricular arrhythmia จากการหดเกร็งตัวของหลอดเลือด coronary  แต่ยากลุ่ม dihydropyridines ไม่ค่อยมีผลในการรักษา
13.7 ข้อควรระวังของการใช้ยา
1.    ยาสามารถเสริมฤทธิ์กับยาลดความดันโลหิตอื่นๆได้ ดังนั้นหากใช้ยาร่วมกันต้องปรับขนาดยา
2.    การใช้ verapamil และ diltiazem ร่วมกับยา กลุ่ม -adrenergic receptor antagonist ต้องใช้อย่างระมัดระวังเพราะอาจทำให้เกิด AV block, heart failure ได้ โดยเฉพาะการใช้ verapamil แบบออกฤทธิ์ทันทีร่วมกับ -adrenergic antagonist
3.    การใช้ verapamil ร่วมกับ digoxin, quinidine จะทำให้ระดับยาในเลือดเพิ่มขึ้น ซึ่งทำให้หัวใจเต้นช้าลง และอาจทำให้เกิด AV block
4.    ไม่ควรใช้ verapamil และ diltiazem โดยเฉพาะชนิดฉีดเข้าหลอดเลือดดำในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตน้อยกว่า 90 mmHg หรือผู้ป่วยที่มีความผิดปกติในการนำสัญญาณของ SA node และ AV node ที่ผิดปกติ

ตารางที่ 1 เภสัชจลนศาสตร์ของยากลุ่ม Ca2+ channel blockers
Drug    Oral bioavailability    Onset of action    T ½ (h)    distribution    Vascular selectivity    Usual dose    toxicity    indications
1. Dihydropyridines
amlodipine    65-90%    No data available    30-50    >90% bound to plasma protein    ++    5-10 mg OD    Headache, edema    Angina, hypertension
felodipine    15-20%    2-5 h    11-16    >99% bound to plasma protein    5.4    5-10 mg OD    Dizziness, headache    Hypertension(Raynaud’s phenomenon, congestive heart failure)
isradipine    15-20%    2 h    8    95% bound to plasma protein    7.4    2.5-10 mg q 12h    Headache, fatigue    Hypertension
nicardipine    35%    20 min    2-4    95% bound to plasma protein    17    20-40 mg q 8h    Edama,dizziness,headache,flushing    Angina, hypertension
nifedipine    45-70%    <1 min(IV); 5-20 min(subligual or oral)    4    90%    3.1    3-10g/kg IV, 20-40 mg q 8 h orally    Hypotension, dizziness, flushing, constipation, edema    Angina, hypertension, migrain

ตารางที่ 1 (ต่อ)
drug    Oral bioavailability    Onset of action    T ½ (h)    distribution    Vascular selectivity    Usual dose    toxicity    indication
Nimodipine    13%    No data available    1-2    Extensively metabolized    ++    60 mg q 4 h orally    Headache, diarrhea    Subarachnoid hemorhage
nisoldipine    <10%    No data available    2-6    Extensively metabolized    ++    20-40 mg OD    Similar to nifedipine    Hypertension
nitrendipine    10-30%    4 h    5-12    98% bound to plasma protein    14.4    20 mg OD or BID    Similar to nifedipine    Hypertension, angina
2. benzotriazepine
Diltiazem    40-65%    <3min (IV), >30 min(oral)    3-4    70-80% bound to plasma protein    0.3    75-150 g/kg IV, 30-80 mg q 6 h orally    Hypotension, dizziness, nausea    Angina, hypertension
3. phenylalkylamine
verapamil    20-35%    <1.5 min (IV), 30 min(oral)    6    90% bound to plasma protein, 70% eliminated by kidney, 15% by GI    1.3    75-150 g/kg IV, 80-160 mg q 8 h orally    Hypotension, myocardial depression, constipation, edema    Angina, hypertension, arrhythmia
Bepridil    60%    60 min    24-40    >99%, extensively metabolized    –    200-400 mg orally OD    Hypotension, dizziness    angina

•    numerical data=ratio potency to cardiac potency, high number mean greater vascular less cardiac potency
•    – = myocardial depression greater than vasodilation
•    ++ = significant degree of vasodilation greater than myocardial depressi

แผ่นแปะเท้า

Posted on มกราคม 7, 2013, in บทความ. Bookmark the permalink. ใส่ความเห็น.

ใส่ความเห็น

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / เปลี่ยนแปลง )

Connecting to %s

%d bloggers like this: